Doustny roztwór nawadniający z cynkiem i prebiotykami w ostrej biegunce

Projekt badania i finansowanie Prospektywne, randomizowane badanie kontrolowane we współpracy z pediatrami rodzinnymi, którzy opiekują się dziećmi do 14 roku życia we włoskim systemie publicznej opieki zdrowotnej. Protokół badania został zilustrowany i omówiony podczas 3 spotkań. Badania nie są finansowane przez żadną firmę farmaceutyczną, a wszyscy autorzy nie zgłosili konfliktu interesów. Protokół badania został zweryfikowany i zatwierdzony przez Komisję Etyki Uniwersytetu Fryderyka II w Neapolu.

Uczestnicy Dzieci w wieku od 3 do 36 miesięcy zgłaszające się do gabinetów pediatrycznych w okresie od listopada 2007 do marca 2008 z ostrą biegunką trwającą krócej niż 48 godzin kwalifikują się do badania. Kryteria wykluczenia to: biegunka trwająca powyżej 48 godzin, niedożywienie oceniane na podstawie stosunku masy ciała do wzrostu poniżej 5 percentyla, kliniczne objawy ciężkiego odwodnienia, kliniczne objawy współistniejącej ciężkiej ostrej choroby ogólnoustrojowej (zapalenie opon mózgowych, posocznica, zapalenie płuc), niedobór odporności współistniejąca ciężka choroba przewlekła, niedożywienie, mukowiscydoza, alergia pokarmowa lub inne przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, stosowanie pre/probiotyków w ciągu ostatnich 3 tygodni, stosowanie antybiotyków lub jakichkolwiek leków przeciwbiegunkowych w ciągu ostatnich 3 tygodni.

Ostra biegunka jest definiowana jako zmniejszenie konsystencji stolca (luźny lub płynny) i/lub zwiększenie częstości wypróżnień (3 lub >3 w ciągu 24 h), z gorączką lub wymiotami lub bez. Świadoma zgoda jest uzyskiwana od rodziców wszystkich zapisanych dzieci. Badania mikrobiologiczne i inne badania laboratoryjne wykonywane tylko wtedy, gdy wymagają tego określone względy kliniczne.

Interwencja Włączeni pacjenci są losowo przydzielani do standardowej hipotonicznej ORS (grupa 1) lub superhipotonicznej ORS zawierającej cynk i prebiotyki (grupa 2). Użyliśmy dwóch komercyjnych preparatów ORS ORS dostępnych na rynku w postaci saszetek o podobnej cenie i opakowaniu. Skład dwóch ORS przedstawiono w tabeli 1.

Randomizacja i zaślepienie Pacjenci są przydzielani do każdej grupy zgodnie z wygenerowaną komputerowo listą randomizacyjną. Badacze odpowiedzialni za włączanie pacjentów przydzielają kolejny dostępny numer po wejściu do badania. Rodzicom zaleca się nawodnienie dziecka doustnie 30-50 ml/kg DPN w ciągu 3-4 godzin w przypadku łagodnego odwodnienia i 50-100 ml/kg DPN w ciągu 3-4 godzin w przypadku umiarkowanego odwodnienia oraz podanie 10 ml /kg/szt. ORS w szklance lub butelce z podziałką w celu zapobiegania odwodnieniu do czasu ustąpienia objawów. Trzy do czterech godzin później dzieci są karmione normalną dietą odpowiednią dla wieku, w tym pełnomocną mieszanką zawierającą laktozę lub mlekiem krowim. Przydział do leczenia jest ukryty, aby utrzymać status pojedynczej ślepej próby. Przy zapisie rodzic pacjenta otrzymuje kopertę zawierającą pisemną receptę z nazwą produktu ORS oraz instrukcją jego podawania. Aby obejść problemy związane z przeprowadzaniem podwójnie ślepej próby na dostępnych na rynku produktach w dużej populacji, stosujemy metodę trzeciej części ślepego obserwatora do oceny skuteczności preparatów ORS. Aby zapewnić bezstronną ocenę skuteczności, badacze zbierający formularze zgłoszeniowe wypełnione przez rodzica są ślepi na przydział leczenia pacjenta, podczas gdy pediatrzy rodzinni odpowiedzialni za przydział leczenia są wyłączeni z oceny skuteczności. Formularze zgłoszeniowe przesyłane są do ośrodka koordynującego w Klinice Pediatrii w celu analizy. Wcześniej stosowaliśmy tę procedurę w badaniu 5 preparatów probiotycznych u dzieci dotkniętych ostrą biegunką (Berni Canani R i in. BMJ 2007;335-340). Po włączeniu pacjenci przechodzą badanie przedmiotowe i wywiad kliniczny w celu identyfikacji pacjenta, określenia czasu trwania i nasilenia biegunki, oceny towarzyszących objawów klinicznych (gorączka, wymioty i odwodnienie) oraz ustalenia stanu odżywienia i wcześniejszej terapii. Rodzice zapisanych dzieci są poinstruowani, aby codziennie odnotowywać na specjalnym formularzu: i) liczbę wydalanych kału i ich konsystencję; ii) przyjmowanej przez dziecko dziennej ilości ORS; oraz iii) możliwe zdarzenia niepożądane. Odnotowujemy również liczbę dni nieobecności rodzica w pracy, liczbę przyjęć do szpitala w każdej grupie, stosowanie innych leków.

Pomiary wyników Głównym wynikiem badania jest szybkość ustępowania biegunki po 72 godzinach od rozpoczęcia doustnej terapii nawadniającej. Wybraliśmy ten punkt czasowy, ponieważ badanie wykazało, że ryzyko odwodnienia było największe w tym okresie i że cynk jest w stanie zmniejszyć biegunkę po 72 godzinach leczenia. To ostatnie odkrycie zostało niedawno potwierdzone w metaanalizie Cochrane.

Biegunkę uważa się za ustaną po oddaniu przez pacjenta ostatnich nieprawidłowych (luźnych lub płynnych) stolców poprzedzających normalne oddawanie stolca, jak zastosowano w poprzednim badaniu. Drugorzędowymi miarami wyników są całkowita ilość przyjmowanych ORS w ciągu pierwszych 24 godzin, liczba dni nieobecności w pracy rodzica, liczba przyjęć do szpitala w każdej grupie oraz stosowanie innych leków. Badano również bezpieczeństwo.

Wielkość próby Pięćdziesięciu siedmiu pacjentów w każdej grupie musi uzyskać moc badania = 80%, błąd typu 1 = 0,05, test dwustronny uwzględniający różnicę 25% (75% vs 50%) w szybkości rozwiązywania biegunki po 72 godzinach między badanymi grupami. Szacunek ten opiera się na naszych wstępnych danych i wcześniejszych wynikach uzyskanych u dzieci z ostrą biegunką leczonych cynkiem. Decydujemy się zapisać 65 pacjentów na grupę, biorąc pod uwagę możliwość rezygnacji do 15%.

Analiza statystyczna Analiza statystyczna jest przeprowadzana przez statystyka ślepego na poszczególne preparaty ORS otrzymywane przez dzieci w obu grupach. Zmienne ciągłe wyrażono jako średnie ± odchylenie standardowe (SD). Dla zmiennych kategorialnych przeprowadzany jest test chi-kwadrat Pearsona. Dwie grupy są porównywane dla zmiennych ciągłych za pomocą testu t dla równości średnich. Po sprawdzeniu założeń zastosowano analizę regresji liniowej metodą krokową w celu zbadania wpływu różnych zmiennych (wiek, płeć, masa ciała, czas trwania objawów przed włączeniem) na występowanie biegunki po 72 godzinach leczenia. Analizy są przeprowadzane na podstawie zamiaru leczenia i zgodnie z protokołem. Wszystkie testy istotności są dwustronne. Wartość p mniejsza niż 0,05 jest uważana za istotną. Analiza statystyczna jest wykonywana przy użyciu pakietu oprogramowania SPSS dla systemu Windows (wersja 16.0.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) i Starts Direct (wersja 2.6.6).

Tabela 1. Porównanie składu dwóch ORS w badaniu

Standard ORS Super ORS Nazwa handlowa Reidrax® Prereid® Przypisana grupa Grupa 1 Grupa 2 Osmolarność (mOsm/l) 225 200 Na+ (mmol/l) 60 50 K+ (mmol/l) 20 20 Cl- (mmol/l) 60 40 Glukoza (mmol/L) 75 77 Cytrynian (mmol/L) 10 10 Zn2+ (mmol/L) 0 1 Fruktooligosacharydy (g/L) 0 0,35 Ksylooligosacharydy (g/L) 0 0,35