Orální rehydratační roztok se zinkem a prebiotiky při akutním průjmu

Návrh a financování studie Prospektivní, randomizovaná kontrolovaná studie ve spolupráci s rodinnými pediatry, kteří se starají o děti do 14 let v italském systému veřejného zdraví. Protokol studie byl ilustrován a prodiskutován během 3 setkání. Výzkum není financován žádnou farmaceutickou společností a všichni autoři prohlásili, že není ve střetu zájmů. Protokol studie byl přezkoumán a schválen Etickou komisí Univerzity Federica II v Neapoli.

Účastníci Děti ve věku 3-36 měsíců pozorované v ordinacích pediatra od listopadu 2007 do března 2008 s akutním průjmem trvajícím méně než 48 hodin jsou považovány za způsobilé pro studii. Kritéria pro vyloučení jsou: průjem trvající déle než 48 hodin, podvýživa podle poměru tělesné hmotnosti/výšky pod 5. percentilem, klinické příznaky těžké dehydratace, klinické příznaky souběžného závažného akutního systémového onemocnění (meningitida, sepse, pneumonie), imunodeficience , základní závažné chronické onemocnění, podvýživa, cystická fibróza, potravinová alergie nebo jiná chronická gastrointestinální onemocnění, užívání pre/probiotik v předchozích 3 týdnech, užívání antibiotik nebo jakýchkoli léků proti průjmu v předchozích 3 týdnech.

Akutní průjem je definován jako snížení konzistence stolice (řídké nebo tekuté) a/nebo zvýšení frekvence evakuací (3 nebo >3 za 24 hodin), s horečkou nebo zvracením nebo bez nich. Informovaný souhlas se získává od rodičů všech zapsaných dětí. Mikrobiologická a jiná laboratorní vyšetření se provádějí pouze v případě, že je to nutné ze specifických klinických důvodů.

Intervence Zařazení pacienti jsou náhodně rozděleni do standardních hypotonických ORS (skupina 1) nebo do superhypotonických ORS obsahujících zinek a prebiotika (skupina 2). Použili jsme dva komerční přípravky ORS ORS dostupné na trhu jako sáčky s podobnou cenou a balením. Složení dvou ORS je uvedeno v tabulce 1.

Randomizace a zaslepení Pacienti jsou rozděleni do každé skupiny podle počítačem vytvořeného randomizačního seznamu. Výzkumníci zodpovědní za registraci pacientů přidělují další dostupné číslo při vstupu do studie. Rodiče jsou instruováni, aby své děti orálně rehydratovali 30-50 ml/kg ORS za 3-4 hodiny pro mírnou dehydrataci a 50-100 ml/kg ORS za 3-4 hodiny pro středně těžkou dehydrataci a podali 10 ml /kg/die ORS v odměrné sklenici nebo lahvičce pro prevenci dehydratace až do vymizení příznaků. Tři až čtyři hodiny poté jsou děti krmeny běžnou stravou vhodnou pro daný věk, včetně plné výživy obsahující laktózu nebo kravského mléka. Alokace léčby je skryta, aby se zachoval stav jednoduše slepého. Při zápisu obdrží rodič pacienta obálku s písemným receptem na název přípravku ORS a instrukce, jak má být podáván. Abychom se vyhnuli problémům při provádění dvojitě zaslepené studie na komerčně dostupných produktech u velké populace, používáme k posouzení účinnosti přípravků ORS metodu třetího slepého pozorovatele. Aby bylo zajištěno nestranné hodnocení účinnosti, vyšetřovatelé, kteří shromažďují formuláře hlášení vyplněné rodičem, jsou slepí k přiřazení léčby pacienta, zatímco rodinní pediatři, kteří mají na starosti přidělování léčby, jsou z hodnocení účinnosti vyloučeni. Formuláře hlášení se zasílají do koordinačního centra na Klinice dětského lékařství k analýze. Tento postup jsme dříve použili ve studii 5 probiotických přípravků u dětí postižených akutním průjmem (Berni Canani R et al. BMJ 2007;335-340). Po zařazení do studie pacienti podstoupí fyzikální vyšetření a odebrání klinické anamnézy za účelem identifikace pacienta, určení délky a závažnosti průjmu, posouzení souvisejících klinických příznaků (horečka, zvracení a dehydratace) a stanovení nutričního stavu a předchozí terapie. Rodiče zapsaných dětí jsou instruováni, aby denně zaznamenávali na konkrétní formulář: i) počet fekálních výstupů a jejich konzistenci; ii) výši denního ORS, které dítě převzalo; a iii) možné nežádoucí účinky. Evidujeme také počet zameškaných pracovních dnů rodiče, počet hospitalizací v každé skupině, užívání dalších léků.

Měření výsledku Primárním výsledkem studie je rychlost vymizení průjmu 72 hodin po zahájení perorální rehydratační terapie. Tento časový bod jsme vybrali, protože studie ukázala, že riziko dehydratace bylo nejvyšší během tohoto období a že zinek je schopen snížit průjem po 72 hodinách léčby. Posledně uvedené zjištění bylo nedávno potvrzeno v Cochranově metaanalýze.

Průjem se považuje za zastavený poté, co pacient minul poslední abnormální (řídkou nebo tekutou) stolici předcházející normálnímu výdeji stolice, jak bylo použito v předchozí studii. Sekundárními ukazateli výsledku jsou celkové množství příjmu ORS během prvních 24 hodin, počet zameškaných pracovních dnů rodiče, počet hospitalizací v každé skupině a užívání jiných léků. Šetřila se i bezpečnost.

Velikost vzorku Padesát sedm pacientů v každé skupině musí získat sílu studie = 80 %, chyba 1. typu = 0,05, dvoustranný test uvažující rozdíl 25 % (75 % vs. 50 %) v rychlosti rozlišení průjmu po 72 hodinách mezi studijními skupinami. Tento odhad je založen na našich předběžných údajích a na předchozích výsledcích získaných u dětí s akutním průjmem léčených zinkem. Rozhodli jsme se zařadit 65 pacientů na skupinu s ohledem na možný výpadek až 15 %.

Statistická analýza Statistickou analýzu provádí statistik slepý k jednotlivým přípravkům ORS, které děti ve dvou skupinách dostávají. Spojité proměnné jsou vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka (SD). Pro kategorické proměnné se provádí Pearsonův chí-kvadrát test. Obě skupiny jsou porovnány pro spojité proměnné pomocí t-testu pro rovnost průměrů. Po kontrole předpokladů je použita lineární regresní analýza s postupnou metodou ke studiu účinku různých proměnných (věk, pohlaví, tělesná hmotnost, trvání symptomů před zařazením do studie) na přítomnost průjmu po 72 hodinách léčby. Analýzy se provádějí na základě záměru léčby a podle protokolu. Všechny testy významnosti jsou oboustranné. Hodnota p menší než 0,05 se považuje za významnou. Statistická analýza se provádí pomocí softwarového balíku SPSS pro Windows (vydání 16.0.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) a Starts Direct (vydání 2.6.6).

Stůl 1. Složení dvou ORS porovnávaných ve studii

Standardní ORS Super ORS Obchodní značka Reidrax® Prereid® Přiřazená skupina Skupina 1 Skupina 2 Osmolarita (mOsm/L) 225 200 Na+ (mmol/L) 60 50 K+ (mmol/L) 20 20 Cl- (mmol/L) 60 40 Glukóza (mmol/L) 75 77 Citrát (mmol/L) 10 10 Zn2+ (mmol/L) 0 1 Fruktooligosacharidy (g/L) 0 0,35 xylooligosacharidy (g/L) 0 0,35