Solution de réhydratation orale avec zinc et prébiotiques dans la diarrhée aiguë

Conception et financement de l'étude Essai contrôlé randomisé prospectif en collaboration avec des pédiatres de famille qui s'occupent d'enfants jusqu'à 14 ans dans le système de santé publique italien. Le protocole d'étude a été illustré et discuté lors de 3 réunions. La recherche n'est financée par aucune société pharmaceutique et tous les auteurs n'ont déclaré aucun conflit d'intérêts. Le protocole d'étude a été examiné et approuvé par le comité d'éthique de l'Université Federico II de Naples.

Participants Les enfants de 3 à 36 mois vus dans les cabinets du pédiatre de novembre 2007 à mars 2008 présentant une diarrhée aiguë durant moins de 48 h sont considérés comme éligibles pour l'étude. Les critères d'exclusion sont : une diarrhée durant plus de 48 h, une malnutrition jugée par un rapport poids corporel/taille inférieur au 5e centile, des signes cliniques de déshydratation sévère, des signes cliniques d'une maladie systémique aiguë sévère coexistante (méningite, septicémie, pneumonie), une immunodéficience , maladie chronique grave sous-jacente, malnutrition, fibrose kystique, allergie alimentaire ou autres maladies gastro-intestinales chroniques, utilisation de pré/probiotiques au cours des 3 semaines précédentes, utilisation d'antibiotiques ou de tout médicament antidiarrhéique au cours des 3 semaines précédentes.

La diarrhée aiguë est définie par une diminution de la consistance des selles (molles ou liquides) et/ou une augmentation de la fréquence des évacuations (3 ou >3 en 24 h), avec ou sans fièvre ou vomissements. Le consentement éclairé est obtenu des parents de tous les enfants inscrits. Examens microbiologiques et autres examens de laboratoire effectués seulement si requis pour des raisons cliniques particulières.

Intervention Les patients inclus sont répartis au hasard entre une SRO hypotonique standard (groupe 1) ou une SRO super-hypotonique contenant du zinc et des prébiotiques (groupe 2). Nous avons utilisé deux préparations commerciales de SRO de SRO disponibles sur le marché sous forme de sachets avec un coût et un emballage similaires. La composition des deux SRO est rapportée dans le tableau 1.

Randomisation et mise en aveugle Les patients sont répartis dans chaque groupe selon une liste de randomisation générée par ordinateur. Les chercheurs responsables du recrutement des patients attribuent le prochain numéro disponible lors de l'entrée dans l'essai. Il est demandé aux parents de réhydrater oralement leurs enfants avec 30-50 ml/kg de SRO en 3-4 h pour une déshydratation légère et avec 50-100 ml/kg de SRO en 3-4 h pour une déshydratation modérée, et d'administrer 10 ml /kg/die de SRO dans un verre ou un flacon gradué pour la prévention de la déshydratation jusqu'à la disparition des symptômes. Trois à quatre heures après, les enfants sont nourris avec un régime alimentaire normal adapté à leur âge, y compris une formule complète contenant du lactose ou du lait de vache. L'attribution du traitement est masquée pour maintenir le statut en simple aveugle. Lors de l'inscription, le parent du patient reçoit l'enveloppe contenant une ordonnance écrite du nom du produit de SRO et des instructions sur la façon dont il doit être administré. Pour contourner les problèmes liés à la réalisation d'une étude en double aveugle sur des produits disponibles dans le commerce dans une grande population, nous utilisons la méthode d'observateur aveugle en troisième partie pour évaluer l'efficacité des préparations de SRO. Afin d'assurer une évaluation impartiale de l'efficacité, les enquêteurs recueillant les formulaires de déclaration remplis par le parent sont aveugles à l'attribution du traitement du patient, tandis que les pédiatres de famille en charge de l'attribution du traitement sont exclus de l'évaluation de l'efficacité. Les formulaires de déclaration sont envoyés au centre de coordination du service de pédiatrie pour analyse. Nous avons précédemment utilisé cette procédure dans une étude de 5 préparations probiotiques chez des enfants atteints de diarrhée aiguë (Berni Canani R et al. BMJ 2007;335-340). Lors de l'inscription, les patients subissent un examen physique et une anamnèse clinique pour identifier le patient, déterminer la durée et la gravité de la diarrhée, évaluer les caractéristiques cliniques associées (fièvre, vomissements et déshydratation) et établir l'état nutritionnel et le traitement antérieur. Les parents des enfants scolarisés ont pour consigne d'inscrire quotidiennement sur une fiche spécifique : i) le nombre de sorties de selles et leur consistance ; ii) la quantité de SRO quotidienne assumée par l'enfant ; et iii) les événements indésirables possibles. Nous enregistrons également le nombre de jours de travail manqués du parent, le nombre d'admissions à l'hôpital dans chaque groupe, l'utilisation d'autres médicaments.

Mesures des résultats Le principal résultat de l'étude est le taux de résolution de la diarrhée 72 h après le début de la thérapie de réhydratation orale. Nous avons choisi ce moment car une étude a indiqué que le risque de déshydratation était le plus élevé pendant cette période et que le zinc est capable de réduire la diarrhée après 72 h de traitement. Ce dernier résultat a été récemment confirmé dans une méta-analyse Cochrane.

La diarrhée est considérée comme arrêtée après qu'un patient a passé les dernières selles anormales (lâches ou liquides) précédant une production de selles normales, comme appliqué dans une étude précédente. Les critères de jugement secondaires sont la quantité totale d'apport de SRO au cours des 24 premières heures, le nombre de jours de travail manqués du parent, le nombre d'hospitalisations dans chaque groupe et l'utilisation d'autres médicaments. La sécurité a également été étudiée.

Taille de l'échantillon Cinquante-sept patients dans chaque groupe sont nécessaires pour obtenir une puissance de l'étude = 80 %, erreur de type 1 = 0,05, test bilatéral considérant une différence de 25 % (75 % vs 50 %) dans le taux de résolution de diarrhée à 72 h entre les groupes d'étude. Cette estimation est basée sur nos données préliminaires et sur des résultats antérieurs obtenus chez des enfants souffrant de diarrhée aiguë traités au zinc. Nous décidons d'inscrire 65 patients par groupe en considérant un possible abandon jusqu'à 15%.

Analyse statistique L'analyse statistique est effectuée par un statisticien aveugle aux préparations individuelles de SRO reçues par les enfants des deux groupes. Les variables continues sont exprimées en moyenne ± écart type (SD). Pour les variables catégorielles, le test du chi carré de Pearson est effectué. Les deux groupes sont comparés pour les variables continues par un test t pour l'égalité des moyennes. Après vérification des hypothèses, une analyse de régression linéaire avec une méthode pas à pas est utilisée pour étudier l'effet de différentes variables (âge, sexe, poids corporel, durée des symptômes avant l'inscription) sur la présence de diarrhée après 72 h de traitement. Les analyses sont réalisées en intention de traiter et selon le protocole. Tous les tests de signification sont bilatéraux. Une valeur de p inférieure à 0,05 est considérée comme significative. L'analyse statistique est effectuée à l'aide du progiciel SPSS pour Windows (version 16.0.0 ; SPSS Inc., Chicago, Illinois, États-Unis) et Starts Direct (version 2.6.6).

Tableau 1. Composition des deux SRO comparés dans l'étude

SRO standard Super SRO Marque commerciale Reidrax® Prereid® Groupe assigné Groupe 1 Groupe 2 Osmolarité (mOsm/L) 225 200 Na+ (mmol/L) 60 50 K+ (mmol/L) 20 20 Cl- (mmol/L) 60 40 Glucose (mmol/L) 75 77 Citrate (mmol/L) 10 10 Zn2+ (mmol/L) 0 1 Fructooligosaccharides (g/L) 0 0,35 xylooligosaccharides (g/L) 0 0,35