Orale Rehydrationslösung mit Zink und Präbiotika bei akutem Durchfall

Studiendesign und Finanzierung Prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie in Zusammenarbeit mit Familienkinderärzten, die Kinder bis 14 Jahre im italienischen öffentlichen Gesundheitssystem betreuen. Das Studienprotokoll wurde während 3 Sitzungen illustriert und diskutiert. Die Forschung wird von keinem pharmazeutischen Unternehmen finanziert und alle Autoren erklärten keinen Interessenkonflikt. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Universität Federico II von Neapel überprüft und genehmigt.

Teilnehmer Kinder im Alter von 3 bis 36 Monaten, die von November 2007 bis März 2008 in den Kinderarztpraxen untersucht wurden und akuten Durchfall hatten, der weniger als 48 Stunden anhielt, wurden für die Studie als geeignet erachtet. Ausschlusskriterien sind: länger als 48 h andauernder Durchfall, Mangelernährung gemessen an einem Verhältnis von Körpergewicht zu Körpergröße unterhalb der 5. Perzentile, klinische Zeichen einer schweren Dehydratation, klinische Zeichen einer gleichzeitig bestehenden schweren akuten systemischen Erkrankung (Meningitis, Sepsis, Pneumonie), Immunschwäche , zugrunde liegende schwere chronische Erkrankung, Unterernährung, Mukoviszidose, Nahrungsmittelallergie oder andere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Verwendung von Prä-/Probiotika in den letzten 3 Wochen, Verwendung von Antibiotika oder Antidiarrhoika in den letzten 3 Wochen.

Akuter Durchfall ist definiert als eine Abnahme der Stuhlkonsistenz (locker oder flüssig) und/oder eine Zunahme der Entleerungshäufigkeit (3 oder >3 in 24 h), mit oder ohne Fieber oder Erbrechen. Die Einwilligung nach Aufklärung wird von den Eltern aller angemeldeten Kinder eingeholt. Mikrobiologische und andere Laboruntersuchungen werden nur durchgeführt, wenn dies aus bestimmten klinischen Gründen erforderlich ist.

Intervention Eingeschriebene Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer standardmäßigen hypotonen ORS (Gruppe 1) oder einer superhypotonen ORS mit Zink und Präbiotika (Gruppe 2) zugeteilt. Wir haben zwei kommerzielle ORS-ORS-Präparate verwendet, die auf dem Markt als Sachets mit ähnlichen Kosten und Verpackungen erhältlich sind. Die Zusammensetzung der beiden ORS ist in Tabelle 1 angegeben.

Randomisierung und Verblindung Die Patienten werden jeder Gruppe gemäß einer computergenerierten Randomisierungsliste zugeteilt. Die für die Aufnahme von Patienten verantwortlichen Forscher weisen die nächste verfügbare Nummer bei Eintritt in die Studie zu. Die Eltern werden angewiesen, ihre Kinder bei leichter Dehydratation mit 30–50 ml/kg ORS in 3–4 h und bei moderater Dehydratation mit 50–100 ml/kg ORS in 3–4 h oral zu rehydrieren und 10 ml zu verabreichen /kg/sterblicher ORS in einem graduierten Glas oder einer Flasche zur Vorbeugung gegen Austrocknung bis zum Abklingen der Symptome. Drei bis vier Stunden danach werden die Kinder mit einer normalen, altersgerechten Ernährung einschließlich vollwertiger laktosehaltiger Säuglingsnahrung oder Kuhmilch ernährt. Die Behandlungszuordnung wird verdeckt, um den Einfachblindstatus aufrechtzuerhalten. Bei der Anmeldung erhalten die Eltern des Patienten den Umschlag mit einem schriftlichen Rezept mit dem Namen des ORS-Produkts und Anweisungen zur Verabreichung. Um die Probleme bei der Durchführung einer Doppelblindstudie mit kommerziell erhältlichen Produkten in einer großen Population zu umgehen, verwenden wir die Methode des dritten Teils des blinden Beobachters, um die Wirksamkeit der ORS-Präparate zu bewerten. Um eine unvoreingenommene Wirksamkeitsbewertung zu gewährleisten, sind die Prüfer, die die von den Eltern ausgefüllten Berichtsformulare sammeln, blind gegenüber der Behandlungszuweisung des Patienten, während die für die Behandlungszuweisung zuständigen Familienkinderärzte von der Wirksamkeitsbewertung ausgeschlossen sind. Die Meldebögen werden zur Auswertung an die Koordinationsstelle der Klinik für Kinderheilkunde geschickt. Wir haben dieses Verfahren zuvor in einer Studie mit 5 probiotischen Präparaten bei Kindern mit akutem Durchfall angewendet (Berni Canani R et al. BMJ 2007;335-340). Bei der Aufnahme werden die Patienten einer körperlichen Untersuchung und Anamneseerhebung unterzogen, um den Patienten zu identifizieren, die Dauer und Schwere des Durchfalls zu bestimmen, die damit verbundenen klinischen Merkmale (Fieber, Erbrechen und Dehydration) zu beurteilen und den Ernährungszustand und die vorherige Therapie festzustellen. Die Eltern angemeldeter Kinder werden angewiesen, täglich auf einem speziellen Formular zu notieren: i) die Anzahl der Kotausscheidungen und deren Konsistenz; ii) die Höhe der vom Kind übernommenen täglichen ORS; und iii) mögliche unerwünschte Ereignisse. Wir erfassen auch die Anzahl der Ausfalltage der Eltern, die Anzahl der Krankenhauseinweisungen in jeder Gruppe, die Verwendung anderer Medikamente.

Ergebnismessungen Das primäre Ergebnis der Studie ist die Rate des Abklingens der Diarrhoe 72 h nach Beginn der oralen Rehydrationstherapie. Wir haben diesen Zeitpunkt ausgewählt, weil eine Studie darauf hindeutet, dass das Risiko einer Dehydration in diesem Zeitraum am höchsten war und dass Zink in der Lage ist, Durchfall nach 72 Stunden Behandlung zu reduzieren. Letzterer Befund wurde kürzlich in einer Cochrane-Metaanalyse bestätigt.

Durchfall gilt als beendet, nachdem ein Patient den letzten anormalen (lockeren oder flüssigen) Stuhlgang vor einem normalen Stuhlgang ausgeschieden hat, wie in einer früheren Studie angewendet. Sekundäre Ergebnismaße sind die Gesamtmenge der ORS-Einnahme in den ersten 24 Stunden, die Anzahl der versäumten Arbeitstage der Eltern, die Anzahl der Krankenhauseinweisungen in jeder Gruppe und die Verwendung anderer Medikamente. Auch die Sicherheit wurde untersucht.

Stichprobengröße Siebenundfünfzig Patienten in jeder Gruppe sind erforderlich, um eine Aussagekraft der Studie = 80 %, Fehler 1. Art = 0,05, 2-seitiger Test unter Berücksichtigung eines Unterschieds von 25 % (75 % vs. 50 %) in der Auflösungsrate zu erhalten von Durchfall bei 72 h zwischen den Studiengruppen. Diese Schätzung basiert auf unseren vorläufigen Daten und früheren Ergebnissen bei Kindern mit akutem Durchfall, die mit Zink behandelt wurden. Wir entscheiden uns für die Aufnahme von 65 Patienten pro Gruppe unter Berücksichtigung eines möglichen Studienabbruchs von bis zu 15 %.

Statistische Analyse Die statistische Analyse wird von einem Statistiker durchgeführt, der blind für individuelle ORS-Präparate ist, die von Kindern in den zwei Gruppen erhalten wurden. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte ± Standardabweichung (SD) ausgedrückt. Für kategoriale Variablen wird der Chi-Quadrat-Test nach Pearson durchgeführt. Die zwei Gruppen werden für kontinuierliche Variablen durch einen t-Test auf Gleichheit der Mittelwerte verglichen. Nach Überprüfung der Annahmen wird eine lineare Regressionsanalyse mit schrittweiser Methode verwendet, um die Wirkung verschiedener Variablen (Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Dauer der Symptome vor der Aufnahme) auf das Vorhandensein von Durchfall nach 72 h Behandlung zu untersuchen. Die Analysen werden auf Intention-to-treat- und Per-Protocol-Basis durchgeführt. Alle Signifikanztests sind zweiseitig. Ein p-Wert von weniger als 0,05 wird als signifikant angesehen. Die statistische Analyse wird mit dem Softwarepaket SPSS für Windows (Release 16.0.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) und Starts Direct (Version 2.6.6).

Tabelle 1. Zusammensetzung der beiden in der Studie verglichenen ORS

Standard-ORS Super-ORS Handelsmarkenname Reidrax® Prereid® Zugewiesene Gruppe Gruppe 1 Gruppe 2 Osmolarität (mOsm/L) 225 200 Na+ (mmol/L) 60 50 K+ (mmol/L) 20 20 Cl- (mmol/L) 60 40 Glucose (mmol/L) 75 77 Citrat (mmol/L) 10 10 Zn2+ (mmol/L) 0 1 Fructooligosaccharide (g/L) 0 0,35 Xylooligosaccharide (g/L) 0 0,35