Soluzione di reidratazione orale con zinco e prebiotici nella diarrea acuta

Disegno dello studio e finanziamento Studio prospettico randomizzato controllato in collaborazione con i pediatri di famiglia che si occupano di bambini fino a 14 anni nel Sistema Sanitario Pubblico italiano. Il protocollo di studio è stato illustrato e discusso nel corso di 3 incontri. La ricerca non è finanziata da nessuna casa farmaceutica e tutti gli autori non hanno dichiarato alcun conflitto di interessi. Il protocollo di studio è stato rivisto e approvato dal Comitato Etico dell'Università Federico II di Napoli.

Partecipanti Sono considerati eleggibili allo studio i bambini di età compresa tra 3 e 36 mesi visitati negli studi pediatri da novembre 2007 a marzo 2008 con diarrea acuta di durata inferiore alle 48 ore. I criteri di esclusione sono: diarrea di durata superiore a 48 ore, malnutrizione valutata in base a un rapporto peso corporeo/altezza inferiore al 5° percentile, segni clinici di grave disidratazione, segni clinici di una grave malattia sistemica acuta coesistente (meningite, sepsi, polmonite), immunodeficienza , malattia cronica grave sottostante, malnutrizione, fibrosi cistica, allergia alimentare o altre malattie gastrointestinali croniche, uso di pre/probiotici nelle 3 settimane precedenti, uso di antibiotici o qualsiasi farmaco antidiarroico nelle 3 settimane precedenti.

La diarrea acuta è definita come una diminuzione della consistenza delle feci (molle o liquide) e/o un aumento della frequenza delle evacuazioni (3 o >3 in 24 ore), con o senza febbre o vomito. Il consenso informato è ottenuto dai genitori di tutti i bambini iscritti. Microbiologici e altri esami di laboratorio eseguiti solo se richiesti per specifici motivi clinici.

Intervento I pazienti arruolati vengono assegnati in modo casuale a ORS ipotonico standard (gruppo 1) o a ORS super-ipotonico contenente zinco e prebiotici (gruppo 2). Abbiamo utilizzato due preparazioni commerciali ORS ORS disponibili sul mercato in bustine con costi e confezioni simili. La composizione dei due ORS è riportata nella Tabella 1.

Randomizzazione e accecamento I pazienti vengono assegnati a ciascun gruppo in base a un elenco di randomizzazione generato dal computer. I ricercatori responsabili dell'arruolamento dei pazienti assegnano il successivo numero disponibile al momento dell'ingresso nella sperimentazione. I genitori sono istruiti a reidratare per via orale i propri figli con 30-50 ml/kg di ORS in 3-4 ore per una disidratazione lieve e con 50-100 ml/kg di ORS in 3-4 ore per una disidratazione moderata, e a somministrare 10 ml /kg/die di ORS in un bicchiere o flacone graduato per la prevenzione della disidratazione fino alla cessazione dei sintomi. Tre o quattro ore dopo, i bambini vengono alimentati con una normale dieta appropriata per l'età che include una formula contenente lattosio a piena forza o latte di mucca. L'assegnazione del trattamento è nascosta per mantenere lo stato di singolo cieco. Al momento dell'arruolamento, il genitore del paziente riceve la busta contenente una prescrizione scritta del nome del prodotto ORS e le istruzioni su come deve essere somministrato. Per aggirare i problemi nell'esecuzione di uno studio in doppio cieco su prodotti disponibili in commercio in una vasta popolazione, utilizziamo il metodo dell'osservatore cieco di terza parte per valutare l'efficacia dei preparati ORS. Per garantire una valutazione imparziale dell'efficacia, i ricercatori che raccolgono i moduli di segnalazione compilati dal genitore sono ciechi rispetto all'assegnazione del trattamento del paziente, mentre i pediatri di famiglia incaricati dell'assegnazione del trattamento sono esclusi dalla valutazione dell'efficacia. Le schede di segnalazione vengono inviate al centro di coordinamento presso il Dipartimento di Pediatria per l'analisi. Abbiamo precedentemente utilizzato questa procedura in uno studio su 5 preparati probiotici in bambini affetti da diarrea acuta (Berni Canani R et al. BMJ 2007; 335-340). Al momento dell'arruolamento, i pazienti vengono sottoposti a un esame fisico e alla storia clinica per identificare il paziente, determinare la durata e la gravità della diarrea, valutare le caratteristiche cliniche associate (febbre, vomito e disidratazione) e stabilire lo stato nutrizionale e la terapia precedente. I genitori dei bambini iscritti sono incaricati di registrare giornalmente su apposito modulo: i) il numero delle uscite fecali e la loro consistenza; ii) la quantità di ORS giornaliera assunta dal bambino; e iii) possibili eventi avversi. Registriamo anche il numero dei giorni di lavoro persi del genitore, il numero di ricoveri ospedalieri in ciascun gruppo, l'uso di altri farmaci.

Misure di esito L'esito primario dello studio è il tasso di risoluzione della diarrea 72 ore dopo l'inizio della terapia di reidratazione orale. Abbiamo selezionato questo punto temporale perché uno studio ha indicato che il rischio di disidratazione era più alto durante questo periodo e che lo zinco è in grado di ridurre la diarrea dopo 72 ore di trattamento. Quest'ultimo risultato è stato recentemente confermato in una meta-analisi Cochrane.

La diarrea è considerata interrotta dopo che un paziente ha emesso le ultime feci anormali (molle o liquide) prima di una normale emissione di feci, come applicato in uno studio precedente. Le misure di esito secondarie sono la quantità totale di assunzione di ORS nelle prime 24 ore, il numero di giorni di lavoro persi del genitore, il numero di ricoveri ospedalieri in ciascun gruppo e l'uso di altri farmaci. Anche la sicurezza è stata studiata.

Dimensione del campione Cinquantasette pazienti in ciascun gruppo sono necessari per ottenere una potenza dello studio = 80%, errore di tipo 1 = 0,05, test a 2 code considerando una differenza del 25% (75% vs 50%) nel tasso di risoluzione di diarrea a 72 ore tra i gruppi di studio. Questa stima si basa sui nostri dati preliminari e su precedenti risultati ottenuti in bambini con diarrea acuta trattati con zinco. Decidiamo di arruolare 65 pazienti per gruppo considerando un possibile abbandono fino al 15%.

Analisi statistica L'analisi statistica viene eseguita da uno statistico cieco rispetto alle singole preparazioni ORS ricevute dai bambini nei due gruppi. Le variabili continue sono espresse come media ± deviazione standard (SD). Per le variabili categoriali, viene eseguito il test del chi quadrato di Pearson. I due gruppi vengono confrontati per variabili continue mediante t-test per l'uguaglianza delle medie. Dopo aver verificato le ipotesi, l'analisi di regressione lineare con metodo graduale viene utilizzata per studiare l'effetto di diverse variabili (età, sesso, peso corporeo, durata dei sintomi prima dell'arruolamento) sulla presenza di diarrea dopo 72 ore di trattamento. Le analisi sono condotte in base all'intenzione di trattare e per protocollo. Tutti i test di significatività sono bilaterali. Un valore p inferiore a 0,05 è considerato significativo. L'analisi statistica viene eseguita utilizzando il pacchetto software SPSS per Windows (versione 16.0.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) e Starts Direct (versione 2.6.6).

Tabella 1. Composizione dei due ORS confrontati nello studio

Standard ORS Super ORS Marchio commerciale Reidrax® Prereid® Gruppo assegnato Gruppo 1 Gruppo 2 Osmolarità (mOsm/L) 225 200 Na+ (mmol/L) 60 50 K+ (mmol/L) 20 20 Cl- (mmol/L) 60 40 Glucosio (mmol/L) 75 77 Citrato (mmol/L) 10 10 Zn2+ (mmol/L) 0 1 Fruttooligosaccaridi (g/L) 0 0,35 xilooligosaccaridi (g/L) 0 0,35