Validering av en musmodell av pankreascancerogenes

Pankreatiskt duktalt adenokarcinom (PDAC) är den fjärde vanligaste dödsorsaken från malignitet i USA. Flera genmutationer och cancersyndrom har identifierats som finns i högre frekvens hos individer med PDAC, inklusive bröstäggstockscancersyndromet (BRCA1- och BRCA2-mutationer). Vi har nyligen genererat musmodeller av pankreascancer där vi fann att deletioner av antingen BRCA1 eller BRCA2 samarbetar med K-ras-aktivering och p53-mutationer för att öka hastigheten för tumörbildning via accelererad progression av pankreatisk intraepitelial neoplasi (PanIN). Emellertid var endast BRCA1-deletioner associerade med utvecklingen av samtidiga mucinösa cystiska neoplasmer (MCN), vilket tyder på potentiellt distinkta vägar för BRCA1- och BRCA2-medierad tumörbildning i bukspottkörteln. Vårt primära mål är att avgöra om könslinjemutationer av BRCA1 och BRCA2 resulterar i olika pre-neoplastiska vägar till pankreascancer, som i vår murina modell. Genomiskt DNA kommer att isoleras på normal vävnad erhållen från patienter som genomgått pankreasresektion för pankreascancer, IPMN eller MCN. Vävnad kommer att genotypas för de tre vanligaste grundmutationerna hos Ashkenazi-judar. I de fall där BRCA1- eller BRCA2-mutationer hittas, kommer heterozygot normal och onormal vävnad att mikrodissekeras för att leta efter förlust av heterozygositet vid BRCA1- eller BRCA2-allelen. Vårt sekundära mål är att utvärdera interaktionen mellan p53 och Kras med BRCA1 och BRCA2 genom att sekvensera p53 och Kras i PanIN jämfört med IPMN- och MCN-lesioner.