Validation d'un modèle murin de cancérogenèse pancréatique

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est la quatrième cause de décès par malignité aux États-Unis. Plusieurs mutations génétiques et syndromes cancéreux ont été identifiés et se retrouvent plus fréquemment chez les personnes atteintes de PDAC, y compris le syndrome du cancer de l'ovaire du sein (mutations BRCA1 et BRCA2). Nous avons récemment généré des modèles murins de cancer du pancréas dans lesquels nous avons constaté que les délétions de BRCA1 ou BRCA2 coopèrent avec l'activation de K-ras et les mutations de p53 pour augmenter le taux de tumorigenèse via une progression accélérée de la néoplasie intraépithéliale pancréatique (PanIN). Cependant, seules les délétions de BRCA1 étaient associées au développement de néoplasmes kystiques mucineux (MCN) concomitants, suggérant des voies potentiellement distinctes pour la tumorigenèse médiée par BRCA1 et BRCA2 dans le pancréas. Notre objectif principal est de déterminer si les mutations germinales de BRCA1 et BRCA2 entraînent différentes voies pré-néoplasiques vers le cancer du pancréas, comme dans notre modèle murin. L'ADN génomique sera isolé sur des tissus normaux provenant de patients ayant subi une résection pancréatique pour un cancer du pancréas, IPMN ou MCN. Les tissus seront génotypés pour les trois mutations fondatrices les plus courantes chez les juifs ashkénazes. Dans les cas où des mutations BRCA1 ou BRCA2 sont trouvées, les tissus normaux et anormaux hétérozygotes seront microdisséqués pour rechercher une perte d'hétérozygotie au niveau de l'allèle BRCA1 ou BRCA2. Notre objectif secondaire est d'évaluer l'interaction de p53 et Kras avec BRCA1 et BRCA2 en séquençant p53 et Kras dans PanIN par rapport aux lésions IPMN et MCN.