Validación de un modelo de ratón de carcinogénesis pancreática

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es la cuarta causa principal de muerte por malignidad en los Estados Unidos. Se han identificado varias mutaciones genéticas y síndromes de cáncer que se encuentran con mayor frecuencia en personas con PDAC, incluido el síndrome de cáncer de mama y ovario (mutaciones BRCA1 y BRCA2). Recientemente generamos modelos de cáncer de páncreas en ratones en los que descubrimos que las deleciones de BRCA1 o BRCA2 cooperan con la activación de K-ras y las mutaciones de p53 para aumentar la tasa de tumorigénesis a través de la progresión acelerada de la neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN). Sin embargo, solo las deleciones de BRCA1 se asociaron con el desarrollo de neoplasias quísticas mucinosas (MCN) concomitantes, lo que sugiere vías potencialmente distintas para la tumorigénesis mediada por BRCA1 y BRCA2 en el páncreas. Nuestro objetivo principal es determinar si las mutaciones de la línea germinal de BRCA1 y BRCA2 dan como resultado diferentes vías preneoplásicas hacia el cáncer de páncreas, como en nuestro modelo murino. El ADN genómico se aislará en tejido normal obtenido de pacientes que se sometieron a una resección pancreática por cáncer de páncreas, IPMN o NQM. El tejido será genotipado para las tres mutaciones fundadoras más comunes en los judíos Ashkenazi. En los casos en los que se encuentren mutaciones BRCA1 o BRCA2, se microdisectará tejido heterocigoto normal y anormal para buscar pérdida de heterocigosidad en el alelo BRCA1 o BRCA2. Nuestro objetivo secundario es evaluar la interacción de p53 y Kras con BRCA1 y BRCA2 mediante la secuenciación de p53 y Kras en PanIN en comparación con las lesiones IPMN y MCN.