Convalida di un modello murino di carcinogenesi pancreatica

L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è la quarta principale causa di morte per tumore maligno negli Stati Uniti. Sono state identificate diverse mutazioni genetiche e sindromi tumorali che si riscontrano con maggiore frequenza negli individui con PDAC, inclusa la sindrome del cancro dell'ovaio mammario (mutazioni BRCA1 e BRCA2). Recentemente abbiamo generato modelli murini di cancro al pancreas in cui abbiamo scoperto che le delezioni di BRCA1 o BRCA2 cooperano con l'attivazione di K-ras e le mutazioni di p53 per aumentare il tasso di tumorigenesi attraverso la progressione accelerata della neoplasia intraepiteliale pancreatica (PanIN). Tuttavia, solo le delezioni di BRCA1 erano associate allo sviluppo di concomitanti neoplasie cistiche mucinose (MCN), suggerendo percorsi potenzialmente distinti per la tumorigenesi mediata da BRCA1 e BRCA2 nel pancreas. Il nostro obiettivo principale è determinare se le mutazioni germinali di BRCA1 e BRCA2 determinano diversi percorsi pre-neoplastici verso il cancro del pancreas, come nel nostro modello murino. Il DNA genomico sarà isolato su tessuto normale ottenuto da pazienti sottoposti a resezione pancreatica per carcinoma pancreatico, IPMN o MCN. Il tessuto sarà genotipizzato per le tre mutazioni del fondatore più comuni negli ebrei ashkenaziti. Nei casi in cui vengono trovate mutazioni BRCA1 o BRCA2, il tessuto eterozigote normale e anormale sarà microdissezionato per cercare la perdita di eterozigosi all'allele BRCA1 o BRCA2. Il nostro obiettivo secondario è valutare l'interazione di p53 e Kras con BRCA1 e BRCA2 sequenziando p53 e Kras in PanIN rispetto alle lesioni IPMN e MCN.