Validação de um modelo de camundongo de carcinogênese pancreática

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é a quarta principal causa de morte por malignidade nos Estados Unidos. Foram identificadas várias mutações genéticas e síndromes de câncer que são encontradas com maior frequência em indivíduos com PDAC, incluindo a síndrome do câncer de mama e ovário (mutações BRCA1 e BRCA2). Recentemente, geramos modelos de camundongos de câncer de pâncreas nos quais descobrimos que deleções de BRCA1 ou BRCA2 cooperam com a ativação de K-ras e mutações de p53 para aumentar a taxa de tumorigênese por meio da progressão acelerada da neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN). No entanto, apenas as deleções de BRCA1 foram associadas ao desenvolvimento concomitante de Neoplasias Císticas Mucinosas (MCNs), sugerindo vias potencialmente distintas para tumorigênese mediada por BRCA1 e BRCA2 no pâncreas. Nosso principal objetivo é determinar se as mutações germinativas de BRCA1 e BRCA2 resultam em diferentes vias pré-neoplásicas para o câncer pancreático, como em nosso modelo murino. O DNA genômico será isolado em tecido normal obtido de pacientes submetidos à ressecção pancreática por câncer pancreático, IPMN ou MCN. O tecido será genotipado para as três mutações fundadoras mais comuns em judeus Ashkenazi. Nos casos em que forem encontradas mutações em BRCA1 ou BRCA2, o tecido heterozigoto normal e anormal será microdissecado para procurar perda de heterozigosidade no alelo BRCA1 ou BRCA2. Nosso objetivo secundário é avaliar a interação de p53 e Kras com BRCA1 e BRCA2 por sequenciamento de p53 e Kras em PanIN em comparação com lesões IPMN e MCN.