Валидация мышиной модели канцерогенеза поджелудочной железы

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) является четвертой по значимости причиной смерти от злокачественных новообразований в Соединенных Штатах. Было идентифицировано несколько генных мутаций и раковых синдромов, которые чаще встречаются у лиц с PDAC, включая синдром рака молочной железы и яичников (мутации BRCA1 и BRCA2). Недавно мы создали мышиные модели рака поджелудочной железы, в которых мы обнаружили, что делеции BRCA1 или BRCA2 взаимодействуют с активацией K-ras и мутациями p53, чтобы увеличить скорость онкогенеза за счет ускоренного прогрессирования интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы (PanIN). Однако только делеции BRCA1 были связаны с развитием сопутствующих муцинозно-кистозных новообразований (MCN), что предполагает потенциально разные пути опосредованного BRCA1 и BRCA2 онкогенеза в поджелудочной железе. Наша основная цель - определить, приводят ли мутации зародышевой линии BRCA1 и BRCA2 к различным преднеопластическим путям к раку поджелудочной железы, как в нашей мышиной модели. Геномная ДНК будет выделена из нормальной ткани, полученной от пациентов, перенесших резекцию поджелудочной железы по поводу рака поджелудочной железы, IPMN или MCN. Ткань будет генотипирована по трем наиболее распространенным мутациям-основателям у евреев-ашкеназов. В случаях, когда обнаруживаются мутации BRCA1 или BRCA2, гетерозиготная нормальная и аномальная ткань подвергается микродиссекции для поиска потери гетерозиготности по аллелю BRCA1 или BRCA2. Наша вторичная цель - оценить взаимодействие p53 и Kras с BRCA1 и BRCA2 путем секвенирования p53 и Kras в PanIN по сравнению с поражениями IPN и MCN.