Inhalerad iloprost för oproportionerlig pulmonell hypertoni vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (COPDVEN)

Även om pulmonell hypertoni ofta förekommer vid KOL, särskilt i närvaro av hypoxemi, är den i allmänhet begränsad till en mild ökning av det genomsnittliga lungartärtrycket inför en normal hjärtminutvolym.

Förutom denna klassiska och allmänt observerade profil av PH med måttligt förhöjd mPAP, kännetecknas vissa KOL-patienter av högre nivåer av mPAP i vila, vilket uppfyller definitionen av måttlig eller svår PH . Denna typ av PH kan observeras hos patienter med en allvarlig obstruktiv sjukdom, men ibland står den i kontrast till en mild eller måttlig obstruktion. I det senare fallet har begreppet oproportionerligt PH föreslagits, men det kan utvidgas till att beskriva alla KOL-patienter med måttlig till svår PH.

Därför är det möjligt att hos vissa patienter med KOL bidrar pulmonell hypertoni till den kliniska bilden på grund av begränsning av höger ventrikulär produktion och är ansvarig för den dåliga prognosen för dessa patienter, som liknar den vid primär pulmonell arteriell hypertoni.

Den exakta förekomsten av kliniskt signifikant pulmonell hypertoni, definierad som pulmonell hypertension som bidrar till symtomatologi och prognos, är svår att uppskatta vid KOL. En prevalens på 5,8%-13,5% hos patienter verkar rimlig, vilket skulle tyda på en incidens på 1-3/10 000, vilket är 100 gånger incidensen av idiopatisk pulmonell arteriell hypertension.

Dessa patienter kännetecknas av markant ansträngningsdyspné, djup hypoxemi, hypokapni, måttlig luftvägsobstruktion och en mycket låg DLCO.

PH vid KOL var en oberoende prognostisk faktor. Faktum är att patienter med liknande luftflödesbegränsningar hade en lägre förväntad livslängd när PH var illamående. Patienter med PH hade en signifikant lägre överlevnadsgrad vid 5 år jämfört med patienter utan PH (33 mot 66%). Patologiska studier som härrörde från långvariga syrgasförsök pekade på det faktum att pulmonell vaskulär ombyggnad vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) är mer än bara medial hypertrofi från långvarig hypoxisk vasokonstriktion. Hos dessa patienter verkar alla kärlväggslager vara inblandade, med intimala förändringar som faktiskt är de mest framträdande. Stor ombyggnad av alla pulmonella arteriella kärllager förklarar varför pulmonell hypertoni vid KOL ofta inte, eller minimalt, är reversibel av tillskott av syre, akut eller kroniskt. Patobiologin för lungartärremodellering vid avancerad KOL är fortfarande ofullständigt utforskad. Det finns data som stöder en endotelhärledd vasokonstriktor-dilatorobalans, främst från ett minskat uttryck av kväveoxid i endotelet. Plasmanivåer av ET-1 är förhöjda både hos patienter med svår KOL och det finns bevis för att ETA- och ETB-receptoruttryck ökar i lungartärerna hos patienter med KOL.

Det stora otillfredsställda medicinska behovet är frånvaron av en enkel läkemedelsbehandling som lindrar andfåddhet eller muskeltrötthet, minskar pulmonellt kärlmotstånd och de överbelastade högra kamrarna som kraftigt begränsar träningstoleransen vid KOL och påverkar överlevnaden.

Den enda validerade terapeutiska metoden för den "vanliga" PH hos KOL-patienter är långvarig syrgasbehandling. Ett stort antal kärlvidgande medel har testats i ett flertal studier både efter kort- och medeltidsadministrering. Den tidiga entusiasmen försvann därefter av flera skäl: blygsamhet i den vasodilaterande effekten, oförmåga för vissa läkemedel att upprätthålla den akuta nyttan, ingen specificitet för den vasodilaterande effekten med åtföljande systemisk vasodilatation, skadlig effekt på gasutbytet på grund av en minskning av ventilationen/perfusionen förhållande och ingen demonstration av en överlevnadsvinst. För närvarande kan vasodilatorer inte rekommenderas vid behandling av KOL.

Behandlingar av PAH har visat en dramatisk förändring under de senaste åren. Syntetisk prostacyklin (epoprostenol), prostacyklinanaloger, endotelin-1-receptorantagonister och fosfodiesteras-5-hämmare används i grupp I PAH med förbättrat kliniskt resultat.

Baserat på analogi med primär pulmonell hypertoni, kunde en specifik intervention som syftar till att återställa endotelial vasokonstriktordilatorobalans vidtas.

Selektiv pulmonell vasodilatation genom inhalation av det vasorelaxerande medlet är ett tilltalande koncept för att kringgå några av de risker som är inneboende i systemisk vasodilatorterapi hos KOL-patienter med PH. Behandling av dessa patienter med aerosolisering av iloprost kan minska pulmonellt vaskulärt motstånd, öka hjärtminutvolymen samtidigt som ventilation-perfusionsmatchningen bevaras och och shunt förhindrar försämring av arteriell hypoxi och slöseri med den lilla ventilationsreserven hos dessa patienter.

För att lösa dessa osäkerheter föreslår vi att man utvärderar effektiviteten av en inhalerad iloprost hos KOL-patienter med måttlig till svår pulmonell hypertoni. Denna utvärdering skulle innefatta övervakning och mätning av alla relevanta kardio-respiratoriska variabler som beskrivs i detalj nedan.