Geïnhaleerde iloprost voor onevenredige pulmonale hypertensie bij chronische obstructieve longziekte (COPD) (COPDVEN)

Hoewel pulmonale hypertensie vaak aanwezig is bij COPD, vooral in aanwezigheid van hypoxemie, is het over het algemeen beperkt tot een milde toename van de gemiddelde pulmonale arteriële druk bij een normaal hartminuutvolume.

Afgezien van dit klassieke en algemeen waargenomen profiel van PH met matig verhoogde mPAP, worden sommige COPD-patiënten gekenmerkt door hogere niveaus van mPAP in rust, wat voldoet aan de definitie van matige of ernstige PH. Dit soort PH kan worden waargenomen bij patiënten met een ernstige obstructieve ziekte, maar contrasteert soms met een milde of matige obstructie. In het laatste geval is de term onevenredige PH voorgesteld, maar deze kan worden uitgebreid tot alle COPD-patiënten met matige tot ernstige PH.

Daarom is het mogelijk dat bij sommige patiënten met COPD pulmonale hypertensie bijdraagt ​​aan het klinische beeld vanwege beperking van de rechterventrikeloutput en verantwoordelijk is voor de slechte prognose van deze patiënten, die vergelijkbaar is met die bij primaire pulmonale arteriële hypertensie.

De exacte incidentie van klinisch significante pulmonale hypertensie, gedefinieerd als pulmonale hypertensie die bijdraagt ​​aan de symptomatologie en prognose, is moeilijk in te schatten bij COPD. Een prevalentie van 5,8% - 13,5% bij patiënten lijkt redelijk, wat zou duiden op een incidentie van 1-3/10.000, wat 100 maal de incidentie is van idiopathische pulmonale arteriële hypertensie.

Deze patiënten worden gekenmerkt door uitgesproken inspanningsdyspneu, ernstige hypoxemie, hypocapnie, matige luchtwegobstructie en een zeer lage DLCO.

PH bij COPD was een onafhankelijke prognostische factor. Patiënten met een vergelijkbare beperking van de luchtstroom hadden inderdaad een lagere levensverwachting wanneer PH opnieuw werd verzonden. Patiënten met PH hadden een significant lager overlevingspercentage na 5 jaar in vergelijking met patiënten zonder PH (33 versus 66%). Pathologische onderzoeken die voortkwamen uit langdurige zuurstofonderzoeken wezen op het feit dat pulmonale vasculaire remodellering bij chronische obstructieve longziekte (COPD) meer is dan alleen mediale hypertrofie door langdurige hypoxische vasoconstrictie. Bij deze patiënten lijken alle lagen van de vaatwand betrokken te zijn, waarbij de intimaveranderingen de meest prominente zijn. Grote remodellering van alle pulmonale arteriële vaatlagen verklaart waarom pulmonale hypertensie bij COPD vaak niet of minimaal reversibel is door aanvullende zuurstof, acuut of chronisch. De pathobiologie van remodellering van de longslagader bij vergevorderde COPD blijft onvolledig onderzocht. Er zijn gegevens die een van het endotheel afgeleide vasoconstrictor-dilatator-onbalans ondersteunen, voornamelijk door een verminderde expressie van stikstofmonoxide in het endotheel. De plasmaspiegels van ET-1 zijn verhoogd bij patiënten met ernstige COPD en er zijn aanwijzingen dat de ETA- en ETB-receptorexpressie verhoogd is in de longslagaders van patiënten met COPD.

De belangrijkste onvervulde medische behoefte is de afwezigheid van een eenvoudige medicamenteuze therapie die de kortademigheid of spiervermoeidheid verlicht, de pulmonale vasculaire weerstand vermindert en de overbelaste rechterventrikels die de inspanningstolerantie bij COPD ernstig beperken en de overleving beïnvloeden.

De enige gevalideerde therapeutische benadering van de 'gewone' PH bij COPD-patiënten is langdurige zuurstoftherapie. Een grote verscheidenheid aan vasodilatatoren is getest in talrijke onderzoeken, zowel na toediening op korte als op middellange termijn. Het vroege enthousiasme verdween later om verschillende redenen: bescheidenheid van het vaatverwijdende effect, onvermogen voor sommige medicijnen om het acute voordeel te behouden, geen specificiteit van het vaatverwijdende effect met gelijktijdige systemische vasodilatatie, schadelijk effect op de gasuitwisseling door een vermindering van de ventilatie/perfusie ratio en geen bewijs van een overlevingsvoordeel. Op dit moment kunnen vasodilatatoren niet worden aanbevolen bij de behandeling van COPD.

Behandelingen van PAH hebben de afgelopen jaren een dramatische verandering laten zien. Synthetische prostacycline (epoprostenol), prostacycline-analogen, endotheline-1-receptorantagonisten en fosfodiësterase-5-remmers worden gebruikt bij PAH van groep I met verbeterde klinische resultaten.

Gebaseerd op de analogie met primaire pulmonale hypertensie, zou een specifieke interventie gericht op het herstel van de endotheliale vasoconstrictordilatoronbalans kunnen worden ondernomen.

Selectieve pulmonale vasodilatatie door inhalatie van het vasorelaxant middel is een aantrekkelijk concept om enkele gevaren te omzeilen die inherent zijn aan systemische vasodilatatortherapie bij COPD-patiënten met PH. Behandeling van deze patiënten met aërosolisatie van iloprost kan de pulmonale vasculaire weerstand verminderen, het hartminuutvolume verhogen terwijl de ventilatie-perfusie-matching behouden blijft en de shunt verergering van arteriële hypoxie en verspilling van de kleine ventilatoire reserve van deze patiënten voorkomt.

Om deze onzekerheden op te lossen, stellen we voor om de effectiviteit van een geïnhaleerde iloprost bij COPD-patiënten met matige tot ernstige pulmonale hypertensie te evalueren. Deze evaluatie omvat het bewaken en meten van alle relevante cardio-respiratoire variabelen, zoals hieronder in detail uiteengezet.