Inhaliertes Iloprost bei unverhältnismäßiger pulmonaler Hypertonie bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (COPDVEN)

Während pulmonale Hypertonie bei COPD häufig vorhanden ist, insbesondere bei Vorliegen einer Hypoxämie, ist sie im Allgemeinen auf einen leichten Anstieg des mittleren pulmonalen Arteriendrucks bei normalem Herzzeitvolumen beschränkt.

Abgesehen von diesem klassischen und weithin beobachteten PH-Profil mit leicht erhöhtem mPAP sind einige COPD-Patienten durch höhere mPAP-Spiegel im Ruhezustand gekennzeichnet, was die Definition eines mittelschweren oder schweren PH erfüllt. Diese Art von PH kann bei Patienten mit einer schweren obstruktiven Erkrankung beobachtet werden, steht aber manchmal im Gegensatz zu einer leichten oder mittelschweren Obstruktion. Für den letzteren Fall wurde der Begriff disproportionierte PH vorgeschlagen, er kann jedoch erweitert werden, um alle COPD-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer PH zu beschreiben.

Daher ist es möglich, dass bei einigen Patienten mit COPD die pulmonale Hypertonie aufgrund einer rechtsventrikulären Leistungsbegrenzung zum Krankheitsbild beiträgt und für die schlechte Prognose dieser Patienten verantwortlich ist, die derjenigen der primären pulmonalarteriellen Hypertonie ähnlich ist.

Die genaue Inzidenz einer klinisch signifikanten pulmonalen Hypertonie, definiert als pulmonale Hypertonie, die zur Symptomatologie und Prognose beiträgt, ist bei COPD schwer abzuschätzen. Eine Prävalenz von 5,8 % bis 13,5 % bei Patienten scheint vernünftig, was auf eine Inzidenz von 1-3/10.000 hindeuten würde, was dem 100-fachen der Inzidenz der idiopathischen pulmonal-arteriellen Hypertonie entspricht.

Diese Patienten sind durch ausgeprägte Belastungsdyspnoe, schwere Hypoxämie, Hypokapnie, mäßige Atemwegsobstruktion und einen sehr niedrigen DLCO gekennzeichnet.

PH bei COPD war ein unabhängiger prognostischer Faktor. Tatsächlich hatten Patienten mit ähnlicher Einschränkung des Luftstroms eine geringere Lebenserwartung, wenn die PH erneut auftrat. Patienten mit PH hatten eine signifikant niedrigere Überlebensrate nach 5 Jahren im Vergleich zu Patienten ohne PH (33 versus 66 %). Pathologische Studien, die aus Langzeit-Sauerstoffversuchen hervorgingen, wiesen darauf hin, dass der Umbau der Lungengefäße bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mehr ist als nur eine mediale Hypertrophie aufgrund einer lang anhaltenden hypoxischen Vasokonstriktion. Bei diesen Patienten scheinen alle Gefäßwandschichten betroffen zu sein, wobei intimaale Veränderungen tatsächlich am auffälligsten sind. Der große Umbau aller pulmonalen arteriellen Gefäßschichten erklärt, warum die pulmonale Hypertonie bei COPD häufig nicht oder nur minimal durch zusätzlichen Sauerstoff, akut oder chronisch, reversibel ist. Die Pathobiologie des Pulmonalarterien-Remodelings bei fortgeschrittener COPD ist noch unvollständig erforscht. Es gibt Daten, die ein Endothel-bedingtes Vasokonstriktor-Dilatator-Ungleichgewicht stützen, hauptsächlich von einer verringerten endothelialen Stickstoffmonoxid-Expression. Die Plasmaspiegel von ET-1 sind sowohl bei Patienten mit schwerer COPD erhöht, als auch es gibt Hinweise darauf, dass die ETA- und ETB-Rezeptorexpression in den Lungenarterien von Patienten mit COPD erhöht ist.

Der größte ungedeckte medizinische Bedarf ist das Fehlen einer einfachen medikamentösen Therapie, die Atemnot oder Muskelermüdung lindert, den pulmonalen Gefäßwiderstand und die überlastete rechte Herzkammer reduziert, was die Belastungstoleranz bei COPD stark einschränkt und das Überleben beeinträchtigt.

Der einzige validierte Therapieansatz der „gewöhnlichen“ PH bei COPD-Patienten ist die Sauerstoff-Langzeittherapie. In zahlreichen Studien wurde eine Vielzahl von Vasodilatatoren sowohl nach kurz- als auch nach mittelfristiger Gabe getestet. Der anfängliche Enthusiasmus verschwand später aus mehreren Gründen: Bescheidenheit der gefäßerweiternden Wirkung, Unfähigkeit einiger Medikamente, den akuten Nutzen aufrechtzuerhalten, keine Spezifität der gefäßerweiternden Wirkung bei gleichzeitiger systemischer Gefäßerweiterung, schädliche Wirkung auf den Gasaustausch aufgrund einer Verringerung der Ventilation/Perfusion Verhältnis und kein Nachweis eines Überlebensvorteils. Derzeit können Vasodilatatoren nicht zur Behandlung von COPD empfohlen werden.

Die Behandlung von PAH hat sich in den letzten Jahren dramatisch verändert. Synthetisches Prostacyclin (Epoprostenol), Prostacyclin-Analoga, Endothelin-1-Rezeptor-Antagonisten und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren werden bei PAH der Gruppe I mit verbessertem klinischen Ergebnis verwendet.

In Anlehnung an die primäre pulmonale Hypertonie könnten gezielte Interventionen zur Wiederherstellung des endothelialen Vasokonstriktor-Dilatator-Ungleichgewichts durchgeführt werden.

Die selektive pulmonale Vasodilatation durch Inhalation des vasorelaxierenden Mittels ist ein attraktives Konzept, um einige der Gefahren zu umgehen, die der systemischen vasodilatatorischen Therapie bei COPD-Patienten mit PH innewohnen. Die Behandlung dieser Patienten mit Aerosolisierung von Iloprost kann den pulmonalen Gefäßwiderstand reduzieren, das Herzzeitvolumen erhöhen, während die Anpassung von Ventilation und Perfusion aufrechterhalten wird, und einen Shunt verhindern, der eine Verschlechterung der arteriellen Hypoxie und die Verschwendung der geringen Atemreserve dieser Patienten verhindert.

Um diese Unsicherheiten auszuräumen, schlagen wir vor, die Wirksamkeit eines inhalativen Iloprosts bei COPD-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer pulmonaler Hypertonie zu untersuchen. Diese Bewertung würde die Überwachung und Messung aller relevanten kardiorespiratorischen Variablen umfassen, wie unten im Detail dargelegt.