Inhaleret iloprost for uforholdsmæssig pulmonal hypertension ved kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (COPDVEN)

Mens pulmonal hypertension ofte er til stede ved KOL, især ved hypoxæmi, er den generelt begrænset til en mild stigning i det gennemsnitlige pulmonale arterietryk i lyset af et normalt hjertevolumen.

Bortset fra denne klassiske og bredt observerede profil af PH med beskedent forhøjet mPAP, er nogle KOL-patienter karakteriseret ved højere niveauer af mPAP i hvile, hvilket opfylder definitionen af ​​moderat eller svær PH . Denne form for PH kan observeres hos patienter med en alvorlig obstruktiv sygdom, men nogle gange står den i kontrast til en mild eller moderat obstruktion. I sidstnævnte tilfælde er betegnelsen uforholdsmæssig PH blevet foreslået, men den kan udvides til at beskrive alle KOL-patienter med moderat til svær PH.

Derfor er det muligt, at pulmonal hypertension hos nogle patienter med KOL bidrager til det kliniske billede på grund af begrænsning af højre ventrikulær output og er ansvarlig for den dårlige prognose for disse patienter, som svarer til den ved primær pulmonal arteriel hypertension.

Den nøjagtige forekomst af klinisk signifikant pulmonal hypertension, defineret som pulmonal hypertension, der bidrager til symptomatologi og prognose, er svær at estimere ved KOL. En prævalens på 5,8%-13,5% hos patienter forekommer rimelig, hvilket tyder på en forekomst på 1-3/10.000, hvilket er 100 gange forekomsten af ​​idiopatisk pulmonal arteriel hypertension.

Disse patienter er karakteriseret ved markant anstrengelsesdyspnø, dyb hypoxæmi, hypokapni, moderat luftvejsobstruktion og en meget lav DLCO.

PH i KOL var en uafhængig prognostisk faktor. Faktisk havde patienter med lignende luftstrømsbegrænsning lavere forventet levetid, når PH blev sendt igen. Patienter med PH havde en signifikant lavere overlevelsesrate efter 5 år sammenlignet med patienter uden PH (33 versus 66%). Patologiske undersøgelser, der stammede fra langsigtede oxygenforsøg, pegede på det faktum, at pulmonal vaskulær ombygning ved kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er mere end blot medial hypertrofi fra langvarig hypoxisk vasokonstriktion. Hos disse patienter ser alle karvæglag ud til at være involveret, hvor intimale forandringer faktisk er de mest fremtrædende. Større ombygning af alle pulmonale arterielle karlag forklarer, hvorfor pulmonal hypertension ved KOL ofte ikke, eller minimalt, er reversibel med supplerende ilt, akut eller kronisk. Patobiologien ved ombygning af lungearterien ved fremskreden KOL er fortsat ufuldstændigt undersøgt. Der er data, der understøtter en endothel-afledt vasokonstriktor-dilatator-ubalance, hovedsageligt fra en nedsat endothelial nitrogenoxid-ekspression. Plasmaniveauer af ET-1 er øget både hos patienter med svær KOL, og der er tegn på, at ETA- og ETB-receptorekspression er øget i lungearterierne hos patienter med KOL.

Det største udækkede medicinske behov er fraværet af en simpel lægemiddelbehandling, der lindrer åndenød eller muskeltræthed, reducerer pulmonal vaskulær modstand og de overbelastede højre ventrikler, der i høj grad begrænser træningstolerancen ved KOL og påvirker overlevelsen.

Den eneste validerede terapeutiske tilgang til den 'almindelige' PH hos KOL-patienter er langvarig iltbehandling. En lang række af vasodilatorer er blevet testet i adskillige undersøgelser både efter kort- og mellemlang administration. Den tidlige entusiasme forsvandt efterfølgende af flere årsager: beskedenhed i den vasodilatoriske virkning, manglende evne for nogle lægemidler til at opretholde den akutte fordel, ingen specificitet af den vasodilatoriske effekt med samtidig systemisk vasodilatation, skadelig effekt på gasudveksling på grund af en formindskelse af ventilationen/perfusionen ratio og ingen påvisning af en overlevelsesgevinst. På nuværende tidspunkt kan vasodilatorer ikke anbefales til behandling af KOL.

Behandlinger af PAH har vist en dramatisk ændring i de sidste par år. Syntetisk prostacyclin (epoprostenol), prostacyclinanaloger, endothelin-1-receptorantagonister og phosphodiesterase-5-hæmmere er i brug i gruppe I PAH med forbedret klinisk resultat.

Baseret på analogi med primær pulmonal hypertension, kunne en specifik intervention rettet mod genoprettelse af endotelial vasokonstriktordilator-ubalance udføres.

Selektiv pulmonal vasodilatation ved inhalation af det vasorelakserende middel er et tiltalende koncept til at omgå nogle af de farer, der er forbundet med systemisk vasodilatorbehandling hos KOL-patienter med PH. Behandling af disse patienter med aerosolisering af iloprost kan reducere pulmonal vaskulær modstand, øge hjertevolumen, samtidig med at ventilations-perfusions-matching bevares, og shunt forhindrer forværring af arteriel hypoxi og spild af den lille respiratoriske reserve hos disse patienter.

For at løse disse usikkerheder foreslår vi at evaluere effektiviteten af ​​en inhaleret iloprost hos KOL-patienter med moderat til svær pulmonal hypertension. Denne evaluering vil omfatte overvågning og måling af alle de relevante kardio-respiratoriske variabler som beskrevet i detaljer nedenfor.