Inhalert iloprost for uforholdsmessig pulmonal hypertensjon ved kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) (COPDVEN)

Mens pulmonal hypertensjon ofte er tilstede ved KOLS, spesielt i nærvær av hypoksemi, er den vanligvis begrenset til en mild økning i gjennomsnittlig lungearterietrykk i møte med en normal hjertevolum.

Bortsett fra denne klassiske og vidt observerte profilen av PH med beskjedent forhøyet mPAP, er noen KOLS-pasienter preget av høyere nivåer av mPAP i hvile, og oppfyller definisjonen av moderat eller alvorlig PH . Denne typen PH kan observeres hos pasienter som har en alvorlig obstruktiv sykdom, men noen ganger står i kontrast til en mild eller moderat obstruksjon. I sistnevnte tilfelle har begrepet uforholdsmessig PH blitt foreslått, men det kan utvides til å beskrive alle KOLS-pasienter med moderat til alvorlig PH.

Derfor er det mulig at hos noen pasienter med KOLS bidrar pulmonal hypertensjon til det kliniske bildet på grunn av begrensning av høyre ventrikkelutgang og er ansvarlig for den dårlige prognosen for disse pasientene, som er lik den ved primær pulmonal arteriell hypertensjon.

Den nøyaktige forekomsten av klinisk signifikant pulmonal hypertensjon, definert som pulmonal hypertensjon som bidrar til symptomatologi og prognose, er vanskelig å estimere ved KOLS. En prevalens på 5,8 % - 13,5 % hos pasienter virker rimelig, noe som tyder på en insidens på 1-3/10 000, som er 100 ganger forekomsten av idiopatisk pulmonal arteriell hypertensjon.

Disse pasientene er preget av markert anstrengelsesdyspné, dyp hypoksemi, hypokapni, moderat luftveisobstruksjon og svært lav DLCO.

PH ved KOLS var en uavhengig prognostisk faktor. Faktisk hadde pasienter med lignende luftstrømsbegrensning lavere forventet levealder når PH ble sendt på nytt. Pasienter med PH hadde en signifikant lavere overlevelse ved 5 år sammenlignet med pasienter uten PH (33 versus 66 %). Patologiske studier som stammet fra langsiktige oksygenforsøk pekte på det faktum at pulmonal vaskulær ombygging ved kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er mer enn bare medial hypertrofi fra langvarig hypoksisk vasokonstriksjon. Hos disse pasientene ser alle karvegglag ut til å være involvert, med intimale forandringer som faktisk er de mest fremtredende. Større remodellering av alle pulmonale arterielle karlag forklarer hvorfor pulmonal hypertensjon ved KOLS ofte ikke, eller minimalt, er reversibel med oksygentilskudd, akutt eller kronisk. Patobiologien til lungearterieremodellering ved avansert KOLS er fortsatt ufullstendig utforsket. Det er data som støtter en endotelavledet vasokonstriktor-dilatator-ubalanse, hovedsakelig fra et redusert endotelial nitrogenoksiduttrykk. Plasmanivåer av ET-1 er økt både hos pasienter med alvorlig KOLS, og det er bevis på at ETA- og ETB-reseptorekspresjon er økt i lungearteriene til pasienter med KOLS.

Det største udekkede medisinske behovet er fraværet av en enkel medikamentell behandling som lindrer pusten eller muskeltretthet, reduserer pulmonal vaskulær motstand og de overbelastede høyre ventriklene som sterkt begrenser treningstoleransen ved KOLS og påvirker overlevelsen.

Den eneste validerte terapeutiske tilnærmingen til den 'vanlige' PH hos KOLS-pasienter er langvarig oksygenbehandling. Et stort utvalg av vasodilatorer har blitt testet i en rekke studier både etter kort- og mellomlang administrasjon. Den tidlige entusiasmen forsvant senere av flere grunner: beskjedenhet i den vasodilatoriske effekten, manglende evne for noen medikamenter til å opprettholde den akutte fordelen, ingen spesifisitet av den vasodilatoriske effekten med samtidig systemisk vasodilatasjon, skadelig effekt på gassutveksling på grunn av en reduksjon av ventilasjonen/perfusjonen. forhold og ingen demonstrasjon av en overlevelsesgevinst. Foreløpig kan ikke vasodilatorer anbefales ved behandling av KOLS.

Behandlinger av PAH har vist en dramatisk endring de siste årene. Syntetisk prostacyklin (epoprostenol), prostacyklinanaloger, endotelin-1-reseptorantagonister og fosfodiesterase-5-hemmere er i bruk i gruppe I PAH med forbedret klinisk resultat.

Basert på analogi med primær pulmonal hypertensjon, kan en spesifikk intervensjon som tar sikte på å gjenopprette endotelial vasokonstriktordilator-ubalanse gjennomføres.

Selektiv pulmonal vasodilatasjon ved inhalering av det vasorelakserende middelet er et tiltalende konsept for å omgå noen av farene som er forbundet med systemisk vasodilatatorbehandling hos KOLS-pasienter med PH. Behandling av disse pasientene med aerosolisering av iloprost kan redusere pulmonal vaskulær motstand, øke hjertevolumet samtidig som ventilasjons-perfusjonsmatching bevares og og shunt forhindrer forverring av arteriell hypoksi og sløsing av den lille ventilasjonsreserven til disse pasientene.

For å løse disse usikkerhetene foreslår vi å evaluere effektiviteten av en inhalert iloprost hos KOLS-pasienter med moderat til alvorlig pulmonal hypertensjon. Denne evalueringen vil inkludere overvåking og måling av alle relevante kardio-respiratoriske variabler som beskrevet i detalj nedenfor.