Cediranib Maleate och Olaparib vid behandling av patienter med återkommande äggstockscancer, äggledare eller peritoneal cancer eller återkommande trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• FAS I: Deltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad epitelial äggstockscancer, primär peritoneal serös cancer, äggledarecancer eller trippelnegativ bröstcancer
• FAS II: Deltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt grad 2 eller 3 (höggradig) papillär-serös eller endometrioid epitelial äggstockscancer, primär peritoneal serös cancer eller äggledarcancer; deltagare med epitelial äggstockscancer, primär peritonealcancer eller äggledarcancer av andra höggradiga histologier som bär på en känd skadlig bröstcancergen (BRCA) könscellsmutation genom kliniska standardtester (Myriad BRAC Analysis) kommer också att anses vara kvalificerade
• FAS I-T: Deltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad epitelial äggstockscancer, primär peritoneal serös cancer eller äggledarecancer
• Deltagare i äggstockscancer, primär peritoneal och äggledare i fas 1- och fas 1-T-delarna av denna studie måste ha antingen mätbar cancer enligt RECIST 1.1-kriterier eller en förhöjd cancerantigen (CA)125-nivå minst två gånger den övre normalgränsen vid två separata tillfällen med minst 1 dag men inte mer än 3 månaders mellanrum; minst ett av proverna bör vara inom 1 vecka efter påbörjad behandling; patienter med både förhöjd CA125 och mätbar cancer kommer att följas av RECIST 1.1-kriterier; patienter med endast en förhöjd CA125-nivå kommer att följas av modifierade Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) kriterier
• Deltagare i fas II-delen av studien måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier
• Bröstcancerdeltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST-kriterier

• FÖREGÅENDE TERAPI FAS I och FAS I-T:

  • Tidigare kemoterapi för äggstockscancerpatienter måste ha inkluderat en första linjens platinabaserad regim med eller utan intravenös konsolideringskemoterapi
  • Bröstcancerpatienter måste ha återkommit efter både en behandling som innehåller Adriamycin och taxan
  • Tidigare hormonbaserad behandling för äggstockscancer, primär peritoneal serös cancer, äggledarcancer eller bröstcancer är acceptabel
  • Patienter kanske inte har haft en tidigare PAR-polymeras (PARP)-hämmare i återkommande eller metastaserande miljö; tidigare behandling med BSI-201 (iniparib) är tillåten
  • Patienter kanske inte tidigare haft ett anti-angiogent medel vid återkommande eller metastaserande miljö

• FÖREGÅENDE TERAPI FAS II:

  • Tidigare kemoterapi måste ha inkluderat en första linjens platinabaserad regim med eller utan intravenös konsolideringskemoterapi
  • Tidigare hormonbaserad terapi för äggstockscancer, primär peritoneal serös eller äggledarcancer är acceptabel
  • Patienter kanske inte tidigare har fått en PARP-hämmare; tidigare behandling med BSI-201 är tillåten
  • Patienter kanske inte har haft ett anti-angiogent medel i den återkommande miljön
  • Patienter kan ha fått upp till 1 icke-platinabaserad behandlingslinje vid återkommande behandling
  • Patienter kan ha fått ett obegränsat antal platinabaserade behandlingar i återkommande miljö
  • Patienter bör ha platinakänslig sjukdom, där platinakänslig sjukdom definieras som att de har haft ett > 6 månaders intervall sedan de senast fick platinabehandling innan sjukdomen återkom; patienter måste ha haft ett tidigare svar under behandlingen med platina och kan inte ha upplevt sjukdomsprogression när de fick platina
• Försökspersoner kan börja cediranib och olaparib minst 3 veckor efter sin sista dos av kemoterapi eller hormonbehandling, förutsatt att de annars är lämpliga
• Beräknad förväntad livslängd på mer än 6 månader
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky > 60 %)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL

• Hemoglobin > 9 g/dL

  • För patienter som är inskrivna i fas 1-T-delen av protokollet bör hemoglobinet vara >= 10 g/dL
• Totalt bilirubin inom 1,5 gånger den övre gränsen för normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< institutionell övre gräns för normal eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal
• Mindre än eller lika med 1+ proteinuri på två på varandra följande mätstickor tagna med minst 1 veckas mellanrum, eller < 1 g protein vid 24-timmars urininsamling eller ett urinprotein:kreatininförhållande på < 1
• Troponin T eller I inom normala institutionella gränser
• Koagulationsparametrar (internationellt normaliserat förhållande [INR], aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT]) inom 1,25 x den övre gränsen för normala institutionella gränser, utom där ett antikoagulant mot lupus har bekräftats
• Toxiciteter från tidigare behandling (förutom alopeci) bör lösas till mindre än eller lika med grad 1 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0); Patienter med långvarig stabil grad 2 neuropati kan övervägas efter diskussion med den övergripande huvudutredaren (PI)
• Patienter med behandlat basalcellscancer eller skivepitelcancer i begränsat stadium i huden eller karcinom in situ i bröstet eller livmoderhalsen är berättigade; försökspersoner med tidigare cancer som behandlats med en kurativ avsikt utan tecken på återkommande sjukdom 5 år efter diagnos och som av utredaren bedömts ha låg risk för återfall är berättigade; försökspersoner med andra samtidiga eller tidigare invasiva maligniteter är inte berättigade

• Patienter som har följande riskfaktorer anses löpa ökad risk för hjärttoxicitet; dessa patienter bör ha ökad övervakning:

  • Tidigare behandling med antracykliner
  • Tidigare behandling med trastuzumab
  • En New York Heart Association-klassificering av II kontrollerad med behandling
  • Tidigare central thoracal strålbehandling (RT), inklusive RT till hjärtat
  • Hjärtinfarkt i anamnesen inom 12 månader (patienter med anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader är exkluderade från studien)
• Effekterna av cediranib och olaparib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och under 3 månader efter avslutad behandling; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienter måste kunna tolerera orala mediciner och inte ha gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra absorption av cediranib eller olaparib
• Patienterna måste vara villiga och kunna kontrollera och registrera dagliga blodtrycksavläsningar

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare
• Deltagarna får inte ta emot några andra undersökningsmedel eller har deltagit i en undersökningsprövning under de senaste fyra veckorna; försökspersoner kanske inte har fått tidigare behandling som påverkar den vaskulära endotelial tillväxtfaktorn (VEGF) i återkommande miljö, inklusive talidomid, bevacizumab, sunitinib eller sorafenib; i fas I-delen av studien kanske försökspersoner inte har fått tidigare behandling med oregovomab (OvaRex) eller några andra antikroppar som kan störa CA-125-mätningar
• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser, ryggmärgskompression eller tecken på symtomatiska hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom som noterats på datortomografi (CT) eller MRI ska inte inkluderas i denna studie, eftersom neurologisk dysfunktion kan förvirra utvärderingen av neurologiska och andra negativa evenemang; screeningavbildning för att utesluta hjärnmetastaser krävs inte för screening, men bör utföras före studieregistrering om det är kliniskt indicerat; patienter med behandlade hjärnmetastaser och upplösning av eventuella associerade symtom måste visa stabil postterapeutisk bildbehandling i minst 6 månader efter behandling innan studieläkemedlet påbörjas
• Tidigare allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cediranibmaleat eller olaparib
• Deltagare som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) är inte berättigade; dihydropyridin kalciumkanalblockerare är tillåtna för behandling av hypertoni

• Patienter med något av följande:

  • Anamnes med hjärtinfarkt inom sex månader

  • Patienter med korrigerad QT (QTc)-förlängning > 500 msek eller annan signifikant elektrokardiogramavvikelse (EKG) noterad inom 14 dagar efter behandling

    • För patienter som är inskrivna i fas 1-T-delen av protokollet bör QTc inte överstiga 470 msek.
  • New York Heart Association (NYHA) klassificering av III eller IV
  • Om hjärtfunktionsbedömning är kliniskt indicerad eller utförd: vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) mindre än normalt enligt institutionella riktlinjer, eller < 55 %, om tröskeln för normal inte annat anges i institutionella riktlinjer
  • Tillstånd som kräver samtidig användning av läkemedel eller biologiska läkemedel med proarytmisk potential
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom sex månader
• Patienter kanske inte har några tecken på redan existerande otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierat som ett systoliskt blodtryck [BP] på > 140 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck på > 90 mmHg), och måste ha ett normalt blodtryck (=< 140/90 mmHg) som tas i kliniken av en läkare inom 2 veckor innan studiestart; patienter med hypertoni kan hanteras med upp till högst tre antihypertensiva läkemedel; patienter som tar tre blodtryckssänkande mediciner måste aktivt följas av en kardiolog eller blodtrycksspecialist för hantering av blodtrycket under protokollet
• Någon tidigare historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
• Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom eller kärlsjukdom (aortaaneurysm eller aortadissektion)
• Instabil angina
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före start av cediranib
• Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess
• Aktuella tecken och/eller symtom på tarmobstruktion eller tecken och/eller symtom på tarmobstruktion inom 3 månader innan studieläkemedel påbörjas
• Aktuellt beroende av intravenös (IV) hydrering eller total parenteral nutrition (TPN)
• Bevis på koagulopati eller blödande diates; Terapeutisk antikoagulering för tidigare tromboemboliska händelser är tillåten
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom cediranib och olaparib är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med cediranib och olaparib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med cediranib eller olaparib; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Kända individer som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med cediranib eller olaparib; dessutom löper dessa individer en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi
• Patienter får inte använda naturliga växtbaserade produkter eller andra "folkmediciner" när de deltar i denna studie
• Inga tecken som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myelogen leukemi (AML) på perifert blodutstryk eller benmärgsbiopsi, om det är kliniskt indicerat