Maleato de cediranib y olaparib en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal recidivante o cáncer de mama triple negativo recidivante

Criterios de inclusión:

• FASE I: Los participantes deben tener cáncer de ovario epitelial confirmado histológica o citológicamente, cáncer seroso peritoneal primario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer de mama triple negativo
• FASE II: Los participantes deben tener cáncer de ovario epitelial endometrioide o seroso papilar histológico o citológico de grado 2 o 3, cáncer seroso peritoneal primario o cáncer de las trompas de Falopio; los participantes con cáncer epitelial de ovario, peritoneal primario o de las trompas de Falopio de otras características histológicas de alto grado que porten una mutación germinal del gen del cáncer de mama (BRCA) nocivo conocido mediante pruebas clínicas estándar (Análisis Myriad BRAC) también se considerarán elegibles
• FASE I-T: los participantes deben tener cáncer de ovario epitelial confirmado histológica o citológicamente, cáncer seroso peritoneal primario o cáncer de las trompas de Falopio
• Los participantes con cáncer de ovario, peritoneal primario y de las trompas de Falopio en las porciones de Fase 1 y Fase 1-T de este ensayo deben tener cáncer medible según los criterios RECIST 1.1 o un nivel elevado de antígeno canceroso (CA) 125 al menos el doble del límite superior normal. en dos ocasiones separadas con al menos 1 día pero no más de 3 meses de diferencia; al menos una de las muestras debe estar dentro de 1 semana de haber comenzado el tratamiento; los pacientes con CA125 elevado y cáncer medible serán seguidos por los criterios RECIST 1.1; los pacientes con solo un nivel elevado de CA125 serán seguidos por los criterios modificados del Intergrupo de cáncer ginecológico (GCIG)
• Los participantes en la parte de la Fase II del ensayo deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1
• Las participantes con cáncer de mama deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST

• TERAPIA PREVIA FASE I y FASE I-T:

  • La quimioterapia previa para pacientes con cáncer de ovario debe haber incluido un régimen de primera línea basado en platino con o sin quimioterapia de consolidación intravenosa
  • Los pacientes con cáncer de mama deben tener recurrencia después de un régimen que contiene adriamicina y taxano
  • Se acepta la terapia previa basada en hormonas para el cáncer de ovario, seroso peritoneal primario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer de mama
  • Es posible que los pacientes no hayan tenido un inhibidor previo de la polimerasa PAR (PARP) en el entorno recurrente o metastásico; se permite el tratamiento previo con BSI-201 (iniparib)
  • Es posible que los pacientes no hayan tenido un agente antiangiogénico previo en el entorno recurrente o metastásico

• TERAPIA PREVIA FASE II:

  • La quimioterapia previa debe haber incluido un régimen de primera línea basado en platino con o sin quimioterapia de consolidación intravenosa
  • Se acepta la terapia previa basada en hormonas para el cáncer de ovario, seroso peritoneal primario o de las trompas de Falopio.
  • Es posible que los pacientes no hayan recibido previamente un inhibidor de PARP; se permite el tratamiento previo con BSI-201
  • Es posible que los pacientes no hayan tenido un agente antiangiogénico previo en el entorno recurrente
  • Los pacientes pueden haber recibido hasta 1 línea de terapia no basada en platino en el entorno recurrente
  • Los pacientes pueden haber recibido una cantidad ilimitada de terapias basadas en platino en el entorno recurrente
  • Los pacientes deben tener una enfermedad sensible al platino, donde la enfermedad sensible al platino se define como haber tenido un intervalo de > 6 meses desde la última vez que recibieron tratamiento con platino antes de la recurrencia de la enfermedad; los pacientes deben haber tenido una respuesta previa mientras recibían el régimen que contiene platino y no pueden haber experimentado una progresión de la enfermedad mientras recibían platino
• Los sujetos pueden comenzar con cediranib y olaparib al menos 3 semanas después de su última dosis de quimioterapia o terapia hormonal, suponiendo que sean elegibles por lo demás.
• Esperanza de vida estimada de más de 6 meses
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky > 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL

• Hemoglobina > 9 g/dL

  • Para los pacientes inscritos en la parte de la Fase 1-T del protocolo, la hemoglobina debe ser >= 10 g/dL
• Bilirrubina total dentro de 1,5 veces el límite superior de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< el límite superior institucional de la depuración normal o de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Menos o igual a 1+ proteinuria en dos tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia, o < 1 g de proteína en la recolección de orina de 24 horas o una relación proteína: creatinina en orina de < 1
• Troponina T o I dentro de los límites institucionales normales
• Parámetros de coagulación (índice internacional normalizado [INR], tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) dentro de 1,25 veces el límite superior de los límites institucionales normales, excepto cuando se haya confirmado un anticoagulante lúpico
• Las toxicidades de la terapia previa (excepto la alopecia) deben resolverse a un grado menor o igual a 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI-CTCAE v4.0); los pacientes con neuropatía de grado 2 estable de larga data pueden ser considerados después de discutirlo con el investigador principal general (PI)
• Los sujetos con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel en estadio limitado tratado o carcinoma in situ de mama o cuello uterino son elegibles; los sujetos con cáncer previo tratados con intención curativa sin evidencia de enfermedad recurrente 5 años después del diagnóstico y considerados por el investigador como de bajo riesgo de recurrencia son elegibles; los sujetos con cualquier otra neoplasia maligna invasiva concomitante o anterior no son elegibles

• Se considera que los pacientes que tienen los siguientes factores de riesgo tienen un mayor riesgo de toxicidad cardíaca; estos pacientes deben tener un mayor seguimiento:

  • Tratamiento previo con antraciclinas
  • Tratamiento previo con trastuzumab
  • Una clasificación de la New York Heart Association de II controlada con tratamiento
  • Radioterapia torácica central previa (RT), incluida la RT al corazón
  • Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses (los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses están excluidos del estudio)
• Se desconocen los efectos de cediranib y olaparib en el feto humano en desarrollo; por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito
• Los pacientes deben poder tolerar los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de cediranib u olaparib.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de controlar y registrar las lecturas diarias de la presión arterial.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes
• Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún otro agente de investigación ni hayan participado en un ensayo de investigación en las últimas 4 semanas; los sujetos pueden no haber recibido un tratamiento previo que afecte la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en el contexto recurrente, incluidos talidomida, bevacizumab, sunitinib o sorafenib; en la parte de la Fase I del ensayo, es posible que los sujetos no hayan recibido tratamiento previo con oregovomab (OvaRex) o cualquier otro anticuerpo que pueda interferir con las mediciones de CA-125
• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal o evidencia de metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea como se observa en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética no deben incluirse en este estudio, ya que la disfunción neurológica puede confundir la evaluación de neurológicos y otros efectos adversos. eventos; No se requieren imágenes de detección para descartar metástasis cerebrales para la detección, pero deben realizarse antes de la inscripción en el estudio si está clínicamente indicado; los pacientes con metástasis cerebrales tratadas y resolución de cualquier síntoma asociado deben demostrar imágenes posterapéuticas estables durante al menos 6 meses después de la terapia antes de comenzar con el fármaco del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al maleato de cediranib u olaparib
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) no son elegibles; Los bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina están permitidos para el tratamiento de la hipertensión.

• Pacientes con cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los seis meses.

  • Pacientes con prolongación del intervalo QT (QTc) corregido > 500 mseg u otra anormalidad significativa en el electrocardiograma (ECG) notada dentro de los 14 días de tratamiento

    • Para los pacientes inscritos en la parte de la Fase 1-T del protocolo, el QTc no debe exceder los 470 mseg.
  • Clasificación de la New York Heart Association (NYHA) de III o IV
  • Si la evaluación de la función cardíaca está clínicamente indicada o se realiza: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) inferior a lo normal según las pautas institucionales, o < 55 %, si el umbral para lo normal no se especifica de otro modo en las pautas institucionales
  • Condición que requiere el uso concurrente de medicamentos o productos biológicos con potencial proarrítmico
• Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los seis meses.
• Los pacientes pueden no tener ninguna evidencia de hipertensión preexistente mal controlada (definida como una presión arterial sistólica [PA] de > 140 mmHg o una PA diastólica de > 90 mmHg), y deben tener una presión arterial normal (=< 140/90). mmHg) tomado en el entorno clínico por un profesional médico dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio; los pacientes con hipertensión pueden tratarse con hasta un máximo de tres medicamentos antihipertensivos; los pacientes que toman tres medicamentos antihipertensivos deben ser seguidos activamente por un cardiólogo o un especialista en presión arterial para el control de la presión arterial mientras siguen el protocolo
• Cualquier antecedente de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa o enfermedad vascular (aneurisma aórtico o disección aórtica)
• angina inestable
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de cediranib
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal
• Signos y/o síntomas actuales de obstrucción intestinal o signos y/o síntomas de obstrucción intestinal en los 3 meses anteriores al inicio de los fármacos del estudio
• Dependencia actual de hidratación intravenosa (IV) o nutrición parenteral total (TPN)
• Evidencia de coagulopatía o diátesis hemorrágica; se permite la anticoagulación terapéutica para eventos tromboembólicos previos
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque cediranib y olaparib son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cediranib y olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cediranib u olaparib; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Las personas que se sabe que son positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con cediranib u olaparib; además, estas personas tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula ósea
• Los pacientes no pueden usar productos herbales naturales u otros "remedios caseros" mientras participan en este estudio.
• Sin características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mielógena aguda (AML) en frotis de sangre periférica o biopsia de médula ósea, si está clínicamente indicado