Cediranib maleato e olaparib nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente, delle tube di Falloppio o peritoneale o carcinoma mammario triplo negativo ricorrente

Criterio di inclusione:

• FASE I: i partecipanti devono avere carcinoma ovarico epiteliale confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma sieroso peritoneale primario, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma mammario triplo negativo
• FASE II: I partecipanti devono avere istologicamente o citologicamente di grado 2 o 3 (alto grado) papillare-sieroso o carcinoma ovarico epiteliale endometrioide, carcinoma sieroso peritoneale primario o carcinoma delle tube di Falloppio; saranno considerate ammissibili anche le partecipanti con tumori epiteliali ovarici, peritoneali primari o delle tube di Falloppio di altre istologie di alto grado che portano una mutazione germinale nota del gene deleterio del cancro al seno (BRCA) mediante test clinici standard (Myriad BRAC Analysis)
• FASE I-T: i partecipanti devono avere carcinoma ovarico epiteliale confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma sieroso peritoneale primario o carcinoma delle tube di Falloppio
• I partecipanti al carcinoma ovarico, al peritoneo primario e alle tube di Falloppio nelle parti di Fase 1 e Fase 1-T di questo studio devono avere un cancro misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 o un livello elevato di antigene tumorale (CA)125 almeno il doppio del limite superiore del normale in due occasioni separate almeno 1 giorno ma non più di 3 mesi di distanza; almeno uno dei campioni deve essere entro 1 settimana dall'inizio del trattamento; i pazienti con CA125 elevato e cancro misurabile saranno seguiti dai criteri RECIST 1.1; i pazienti con solo un livello elevato di CA125 saranno seguiti da criteri modificati Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG).
• I partecipanti alla fase II dello studio devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
• I partecipanti al cancro al seno devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST

• TERAPIA PRECEDENTE FASE I e FASE I-T:

  • La precedente chemioterapia per le pazienti con carcinoma ovarico deve aver incluso un regime di prima linea a base di platino con o senza chemioterapia di consolidamento per via endovenosa
  • Le pazienti con carcinoma mammario devono essersi ripresentate dopo un regime contenente adriamicina e taxani
  • È accettabile una precedente terapia a base ormonale per carcinoma ovarico, sieroso peritoneale primario, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma mammario
  • I pazienti potrebbero non aver avuto un precedente inibitore della PAR polimerasi (PARP) nel contesto ricorrente o metastatico; è consentito il trattamento precedente con BSI-201 (iniparib).
  • I pazienti potrebbero non aver avuto un precedente agente anti-angiogenico nel contesto ricorrente o metastatico

• TERAPIA PRECEDENTE FASE II:

  • La precedente chemioterapia deve aver incluso un regime di prima linea a base di platino con o senza chemioterapia di consolidamento per via endovenosa
  • È accettabile una precedente terapia a base ormonale per carcinoma ovarico, sieroso peritoneale primario o delle tube di Falloppio
  • I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza un inibitore di PARP; è consentito un precedente trattamento con BSI-201
  • I pazienti potrebbero non aver avuto un precedente agente anti-angiogenico nel contesto della recidiva
  • I pazienti possono aver ricevuto fino a 1 linea di terapia non a base di platino nel setting ricorrente
  • I pazienti possono aver ricevuto un numero illimitato di terapie a base di platino nel setting ricorrente
  • I pazienti devono avere una malattia platino-sensibile, dove la malattia platino-sensibile è definita come aver avuto un intervallo > 6 mesi dall'ultima terapia a base di platino prima della recidiva della malattia; i pazienti devono aver avuto una risposta precedente durante il regime contenente platino e non possono aver avuto progressione della malattia durante il trattamento con platino
• I soggetti possono iniziare cediranib e olaparib almeno 3 settimane dopo l'ultima dose di chemioterapia o terapia ormonale, supponendo che siano altrimenti idonei
• Aspettativa di vita stimata superiore a 6 mesi
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 (Karnofsky > 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL

• Emoglobina > 9 g/dL

  • Per i pazienti arruolati nella fase 1-T del protocollo, l'emoglobina deve essere >= 10 g/dL
• Bilirubina totale entro 1,5 volte il limite superiore dei normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< il limite superiore istituzionale della clearance normale o della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Proteinuria inferiore o uguale a 1+ su due strisce reattive consecutive prelevate a non meno di 1 settimana di distanza, o < 1 g di proteine ​​sulla raccolta delle urine delle 24 ore o un rapporto proteine ​​urinarie:creatinina < 1
• Troponina T o I entro i normali limiti istituzionali
• Parametri della coagulazione (rapporto normalizzato internazionale [INR], tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) entro 1,25 volte il limite superiore dei normali limiti istituzionali, tranne nei casi in cui è stato confermato un anticoagulante Lupus
• Le tossicità della terapia precedente (eccetto l'alopecia) devono essere risolte a un grado inferiore o uguale a 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute versione 4.0 (NCI-CTCAE v4.0); i pazienti con neuropatia di grado 2 stabile di lunga data possono essere presi in considerazione dopo la discussione con il ricercatore principale generale (PI)
• Sono ammissibili i soggetti con carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle in stadio limitato trattato o carcinoma in situ della mammella o della cervice; sono ammissibili i soggetti con precedente cancro trattato con intento curativo senza evidenza di malattia ricorrente 5 anni dopo la diagnosi e giudicati dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva; i soggetti con qualsiasi altro tumore maligno invasivo concomitante o precedente non sono ammissibili

• I pazienti che presentano i seguenti fattori di rischio sono considerati a maggior rischio di tossicità cardiaca; questi pazienti dovrebbero avere un monitoraggio maggiore:

  • Precedente trattamento con antracicline
  • Precedente trattamento con trastuzumab
  • Una classificazione della New York Heart Association di II controllata con il trattamento
  • Precedente radioterapia toracica centrale (RT), inclusa la radioterapia al cuore
  • Storia di infarto miocardico entro 12 mesi (i pazienti con storia di infarto miocardico entro 6 mesi sono esclusi dallo studio)
• Gli effetti di cediranib e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto
• I pazienti devono essere in grado di tollerare i farmaci orali e non avere malattie gastrointestinali che precludano l'assorbimento di cediranib o olaparib
• I pazienti devono essere disposti e in grado di controllare e registrare le letture quotidiane della pressione arteriosa

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali né aver partecipato a uno studio sperimentale nelle ultime 4 settimane; i soggetti potrebbero non aver ricevuto un trattamento precedente che interessa la via del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) nel contesto ricorrente, inclusi talidomide, bevacizumab, sunitinib o sorafenib; nella fase I della sperimentazione, i soggetti potrebbero non aver ricevuto un trattamento precedente con oregovomab (OvaRex) o altri anticorpi che potrebbero interferire con le misurazioni del CA-125
• I pazienti con metastasi cerebrali non trattate, compressione del midollo spinale o evidenza di metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea, come rilevato dalla tomografia computerizzata (TC) o dalle scansioni MRI, non devono essere inclusi in questo studio, poiché la disfunzione neurologica può confondere la valutazione di neurologici e altri eventi avversi eventi; lo screening per immagini per escludere le metastasi cerebrali non è richiesto per lo screening, ma deve essere eseguito prima dell'arruolamento nello studio se clinicamente indicato; i pazienti con metastasi cerebrali trattate e risoluzione di qualsiasi sintomo associato devono dimostrare un imaging post-terapeutico stabile per almeno 6 mesi dopo la terapia prima di iniziare il farmaco in studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cediranib maleato o olaparib
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) non sono idonei; i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici sono consentiti per la gestione dell'ipertensione

• Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti:

  • Storia di infarto del miocardio entro sei mesi

  • Pazienti con prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) > 500 msec o altra anomalia significativa dell'elettrocardiogramma (ECG) osservata entro 14 giorni dal trattamento

    • Per i pazienti arruolati nella fase 1-T del protocollo, il QTc non deve superare i 470 msec
  • Classificazione New York Heart Association (NYHA) di III o IV
  • Se la valutazione della funzione cardiaca è clinicamente indicata o eseguita: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al normale secondo le linee guida istituzionali o <55%, se la soglia per la normalità non è altrimenti specificata dalle linee guida istituzionali
  • Condizione che richiede l'uso concomitante di farmaci o farmaci biologici con potenziale pro-aritmico
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro sei mesi
• I pazienti possono non avere alcuna evidenza di ipertensione preesistente non adeguatamente controllata (definita come una pressione arteriosa sistolica [PA] > 140 mmHg o una PA diastolica > 90 mmHg) e devono avere una pressione arteriosa normale (=< 140/90 mmHg) assunto in ambito clinico da un professionista medico entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio; i pazienti con ipertensione possono essere gestiti con un massimo di tre farmaci antipertensivi; i pazienti che assumono tre farmaci antipertensivi devono essere attivamente seguiti da un cardiologo o da uno specialista della pressione arteriosa per la gestione della pressione arteriosa durante il protocollo
• Qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattia vascolare periferica clinicamente significativa o malattia vascolare (aneurisma aortico o dissezione aortica)
• Angina instabile
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio di cediranib
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale
• Segni e/o sintomi attuali di occlusione intestinale o segni e/o sintomi di ostruzione intestinale nei 3 mesi precedenti l'inizio dei farmaci in studio
• Attuale dipendenza dall'idratazione endovenosa (IV) o dalla nutrizione parenterale totale (TPN)
• Evidenza di coagulopatia o diatesi emorragica; è consentita la terapia anticoagulante per precedenti eventi tromboembolici
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché cediranib e olaparib sono agenti potenzialmente teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cediranib e olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con cediranib o olaparib; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Gli individui positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con cediranib o olaparib; inoltre, questi individui sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo
• I pazienti non possono utilizzare prodotti erboristici naturali o altri "rimedi popolari" durante la partecipazione a questo studio
• Nessuna caratteristica suggestiva di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML) su striscio di sangue periferico o biopsia del midollo osseo, se clinicamente indicato