Maléate de cédiranib et olaparib dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine ou d'un cancer du sein triple négatif récurrent

Critère d'intégration:

• PHASE I: Les participants doivent avoir un cancer épithélial de l'ovaire confirmé histologiquement ou cytologiquement, un cancer séreux péritonéal primitif, un cancer des trompes de Fallope ou un cancer du sein triple négatif
• PHASE II : Les participants doivent avoir un cancer de l'ovaire épithélial papillaire ou endométrioïde de grade histologique ou cytologique de grade 2 ou 3 (haut grade), un cancer séreux péritonéal primitif ou un cancer des trompes de Fallope ; les participants atteints de cancers épithéliaux de l'ovaire, du péritoine primitif ou des trompes de Fallope d'autres histologies de haut grade qui portent une mutation germinale délétère connue du gène du cancer du sein (BRCA) par des tests cliniques standard (analyse Myriad BRAC) seront également considérés comme éligibles
• PHASE I-T : les participants doivent avoir un cancer épithélial de l'ovaire confirmé histologiquement ou cytologiquement, un cancer séreux péritonéal primitif ou un cancer des trompes de Fallope
• Les participants au cancer de l'ovaire, au péritoine primaire et aux trompes de Fallope dans les phases 1 et 1-T de cet essai doivent avoir soit un cancer mesurable selon les critères RECIST 1.1, soit un taux élevé d'antigène du cancer (CA) 125 au moins deux fois la limite supérieure de la normale à deux reprises à au moins 1 jour mais pas plus de 3 mois d'intervalle ; au moins un des échantillons doit être dans la semaine suivant le début du traitement ; les patients ayant à la fois un CA125 élevé et un cancer mesurable seront suivis selon les critères RECIST 1.1 ; les patients avec seulement un niveau élevé de CA125 seront suivis par les critères modifiés de l'intergroupe du cancer gynécologique (GCIG)
• Les participants à la phase II de l'essai doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
• Les participants au cancer du sein doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST

• THÉRAPIE PRÉALABLE PHASE I et PHASE I-T :

  • La chimiothérapie antérieure pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire doit avoir inclus un traitement de première ligne à base de platine avec ou sans chimiothérapie de consolidation intraveineuse
  • Les patientes atteintes d'un cancer du sein doivent avoir récidivé après un traitement contenant à la fois de l'adriamycine et des taxanes
  • Une thérapie hormonale antérieure pour le cancer de l'ovaire, séreux péritonéal primitif, des trompes de Fallope ou du sein est acceptable
  • Les patients peuvent ne pas avoir eu d'inhibiteur de PAR polymérase (PARP) antérieur dans le contexte récurrent ou métastatique ; un traitement préalable par BSI-201 (iniparib) est autorisé
  • Les patients peuvent ne pas avoir eu d'agent anti-angiogénique antérieur dans le contexte récurrent ou métastatique

• PHASE II DE THÉRAPIE PRÉALABLE :

  • La chimiothérapie antérieure doit avoir inclus un régime à base de platine de première ligne avec ou sans chimiothérapie de consolidation intraveineuse
  • Une thérapie hormonale antérieure pour le cancer de l'ovaire, de la séreuse péritonéale primitive ou de la trompe de Fallope est acceptable
  • Les patients peuvent ne pas avoir reçu auparavant d'inhibiteur de PARP ; un traitement préalable avec le BSI-201 est autorisé
  • Les patients peuvent ne pas avoir eu d'agent anti-angiogénique antérieur dans le cadre de la récidive
  • Les patients peuvent avoir reçu jusqu'à 1 ligne de traitement non à base de platine dans le cadre de la récidive
  • Les patients peuvent avoir reçu un nombre illimité de thérapies à base de platine dans le cadre récurrent
  • Les patients doivent avoir une maladie sensible au platine, où la maladie sensible au platine est définie comme ayant eu un intervalle > 6 mois depuis la dernière thérapie à base de platine avant la récidive de la maladie ; les patients doivent avoir eu une réponse antérieure pendant le régime contenant du platine et ne peuvent pas avoir connu de progression de la maladie pendant qu'ils recevaient du platine
• Les sujets peuvent commencer le cédiranib et l'olaparib au moins 3 semaines après leur dernière dose de chimiothérapie ou d'hormonothérapie, en supposant qu'ils sont par ailleurs éligibles
• Espérance de vie estimée supérieure à 6 mois
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky > 60 %)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL

• Hémoglobine > 9 g/dL

  • Pour les patients inscrits à la partie Phase 1-T du protocole, l'hémoglobine doit être >= 10 g/dL
• Bilirubine totale dans les limites de 1,5 fois la limite supérieure des limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< la limite supérieure institutionnelle de la clairance normale ou de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les sujets dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Protéinurie inférieure ou égale à 1+ sur deux bandelettes réactives consécutives prélevées à au moins 1 semaine d'intervalle, ou < 1 g de protéines sur la collecte d'urine de 24 heures ou un rapport protéine urinaire : créatinine < 1
• Troponine T ou I dans les limites institutionnelles normales
• Paramètres de coagulation (rapport international normalisé [INR], temps de thromboplastine partielle activée [aPTT]) dans la limite supérieure de 1,25 x des limites institutionnelles normales, sauf lorsqu'un anticoagulant lupique a été confirmé
• Les toxicités d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie) doivent être résolues à un grade inférieur ou égal à 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0); les patients atteints de neuropathie stable de grade 2 de longue date peuvent être pris en considération après discussion avec l'investigateur principal (PI) général
• Les sujets atteints d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau de stade limité traité ou d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus sont éligibles ; les sujets ayant un antécédent de cancer traités dans un but curatif sans signe de récidive de la maladie 5 ans après le diagnostic et jugés par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive sont éligibles ; les sujets atteints d'autres tumeurs malignes invasives concomitantes ou antérieures ne sont pas éligibles

• Les patients qui présentent les facteurs de risque suivants sont considérés comme présentant un risque accru de toxicité cardiaque ; ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance renforcée :

  • Traitement antérieur par anthracyclines
  • Traitement antérieur par le trastuzumab
  • Une classification de la New York Heart Association de II contrôlée avec traitement
  • Radiothérapie thoracique centrale antérieure (RT), y compris RT au cœur
  • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 12 mois (les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois sont exclus de l'étude)
• Les effets du cédiranib et de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit
• Les patients doivent être capables de tolérer les médicaments oraux et ne pas avoir de maladies gastro-intestinales qui empêcheraient l'absorption du cédiranib ou de l'olaparib
• Les patients doivent être disposés et capables de vérifier et d'enregistrer les lectures quotidiennes de la pression artérielle

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 3 semaines plus tôt
• Les participants ne peuvent recevoir aucun autre agent expérimental ni avoir participé à un essai expérimental au cours des 4 dernières semaines ; les sujets peuvent ne pas avoir reçu de traitement antérieur affectant la voie du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) dans le contexte récurrent, y compris la thalidomide, le bevacizumab, le sunitinib ou le sorafenib ; dans la phase I de l'essai, les sujets peuvent ne pas avoir reçu de traitement préalable avec l'oregovomab (OvaRex) ou tout autre anticorps susceptible d'interférer avec les mesures du CA-125
• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées, une compression de la moelle épinière ou des signes de métastases cérébrales symptomatiques ou de maladie leptoméningée, comme indiqué sur la tomodensitométrie (TDM) ou l'IRM, ne doivent pas être inclus dans cette étude, car un dysfonctionnement neurologique peut confondre l'évaluation des troubles neurologiques et d'autres effets indésirables. événements; l'imagerie de dépistage pour exclure les métastases cérébrales n'est pas requise pour le dépistage, mais doit être effectuée avant l'inscription à l'étude si cela est cliniquement indiqué ; les patients présentant des métastases cérébrales traitées et la résolution de tout symptôme associé doivent démontrer une imagerie post-thérapeutique stable pendant au moins 6 mois après le traitement avant de commencer le médicament à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au maléate de cédiranib ou à l'olaparib
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) ne sont pas éligibles ; les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques sont autorisés pour la prise en charge de l'hypertension

• Patients présentant l'un des éléments suivants :

  • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les six mois

  • Patients présentant un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 500 msec ou une autre anomalie significative de l'électrocardiogramme (ECG) notée dans les 14 jours suivant le traitement

    • Pour les patients inscrits dans la partie Phase 1-T du protocole, le QTc ne doit pas dépasser 470 msec
  • Classification de la New York Heart Association (NYHA) de III ou IV
  • Si une évaluation de la fonction cardiaque est cliniquement indiquée ou effectuée : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la normale selon les directives de l'établissement, ou < 55 %, si le seuil de la normale n'est pas autrement spécifié par les directives de l'établissement
  • Affection nécessitant l'utilisation concomitante de médicaments ou de produits biologiques à potentiel pro-arythmique
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les six mois
• Les patients ne doivent présenter aucun signe d'hypertension préexistante insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [TA] > 140 mmHg ou une TA diastolique > 90 mmHg) et doivent avoir une pression artérielle normale (=< 140/90 mmHg) pris en clinique par un professionnel de la santé dans les 2 semaines précédant le début de l'étude ; les patients souffrant d'hypertension peuvent être pris en charge avec un maximum de trois médicaments antihypertenseurs ; les patients qui prennent trois médicaments antihypertenseurs doivent être activement suivis par un cardiologue ou un spécialiste de la pression artérielle pour la prise en charge de la pression artérielle pendant le protocole
• Tout antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative ou maladie vasculaire (anévrisme aortique ou dissection aortique)
• Une angine instable
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du cédiranib
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal
• Signes et/ou symptômes actuels d'occlusion intestinale ou signes et/ou symptômes d'occlusion intestinale dans les 3 mois précédant le début des médicaments à l'étude
• Dépendance actuelle à l'hydratation intraveineuse (IV) ou à la nutrition parentérale totale (TPN)
• Preuve de coagulopathie ou de diathèse hémorragique ; l'anticoagulation thérapeutique pour les événements thromboemboliques antérieurs est autorisée
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le cédiranib et l'olaparib sont des agents pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par le cédiranib et l'olaparib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le cédiranib ou l'olaparib ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les personnes séropositives connues pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le cédiranib ou l'olaparib ; en outre, ces personnes courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'elles sont traitées avec un traitement anti-médullaire
• Les patients ne peuvent pas utiliser de produits naturels à base de plantes ou d'autres "remèdes populaires" pendant leur participation à cette étude
• Aucun signe évocateur d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une leucémie myéloïde aiguë (LAM) sur le frottis sanguin périphérique ou la biopsie de la moelle osseuse, si cliniquement indiqué