Maleinian cedyranibu i olaparyb w leczeniu pacjentek z nawracającym rakiem jajnika, jajowodu lub otrzewnej lub nawrotowym potrójnie ujemnym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• FAZA I: Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nabłonkowego raka jajnika, pierwotnego raka surowiczego otrzewnej, raka jajowodu lub potrójnie ujemnego raka piersi
• FAZA II: Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie stopień 2 lub 3 (wysoki stopień) brodawkowatego surowiczego lub endometrioidalnego nabłonkowego raka jajnika, pierwotnego raka surowiczego otrzewnej lub raka jajowodu; uczestnicy z nabłonkowym rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu o innym wysokim stopniu złośliwości histologicznej, którzy są nosicielami znanej szkodliwej mutacji linii zarodkowej genu raka piersi (BRCA) w standardowym badaniu klinicznym (analiza Myriad BRAC), również zostaną uznani za kwalifikujących się
• FAZA I-T: Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nabłonkowego raka jajnika, pierwotnego raka surowiczego otrzewnej lub raka jajowodu
• Rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej i jajowodu uczestnicy fazy 1 i fazy 1-T tego badania muszą mieć mierzalnego raka według kryteriów RECIST 1.1 lub podwyższony poziom antygenu nowotworowego (CA)125 co najmniej dwukrotnie powyżej górnej granicy normy przy dwóch różnych okazjach w odstępie co najmniej 1 dnia, ale nie większym niż 3 miesiące; co najmniej jedna z próbek powinna znajdować się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia; pacjenci z podwyższonym CA125 i mierzalnym rakiem będą podlegać kryteriom RECIST 1.1; pacjentki tylko z podwyższonym poziomem CA125 będą podlegały zmodyfikowanym kryteriom Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)
• Uczestnicy fazy II badania muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1
• Uczestnicy raka piersi muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST

• WCZEŚNIEJSZA TERAPIA FAZA I i FAZA I-T:

  • Wcześniejsza chemioterapia u pacjentek z rakiem jajnika musiała obejmować schemat pierwszego rzutu oparty na platynie z dożylną chemioterapią konsolidującą lub bez niej
  • Pacjenci z rakiem piersi musieli mieć nawrót po schemacie zawierającym zarówno Adriamycynę, jak i taksan
  • Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia hormonalna raka jajnika, pierwotnego raka surowiczego otrzewnej, raka jajowodu lub raka piersi
  • Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej inhibitora polimerazy PAR (PARP) w przypadku nawrotu lub przerzutów; dozwolone jest wcześniejsze leczenie BSI-201 (iniparibem).
  • Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej leku antyangiogennego w przypadku nawrotu lub przerzutów

• WCZEŚNIEJSZA FAZA TERAPII II:

  • Wcześniejsza chemioterapia musiała obejmować schemat pierwszego rzutu oparty na platynie z dożylną chemioterapią konsolidującą lub bez niej
  • Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia hormonalna raka jajnika, pierwotnego raka surowiczego otrzewnej lub raka jajowodu
  • Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej inhibitora PARP; dozwolone jest wcześniejsze leczenie BSI-201
  • Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej leku antyangiogennego w przypadku nawrotów
  • Pacjenci mogli otrzymać do 1 linii terapii innej niż platyna w przypadku nawrotów
  • Pacjenci mogli otrzymać nieograniczoną liczbę terapii opartych na platynie w warunkach nawracających
  • Pacjenci powinni mieć chorobę wrażliwą na platynę, przy czym choroba wrażliwa na platynę jest zdefiniowana jako taka, u której wystąpiła > 6-miesięczna przerwa od ostatniej terapii platyną przed nawrotem choroby; u pacjentów musi wystąpić wcześniejsza odpowiedź na schemat leczenia zawierający platynę i nie może wystąpić progresja choroby podczas otrzymywania platyny
• Pacjenci mogą rozpocząć leczenie cediranibem i olaparybem co najmniej 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki chemioterapii lub terapii hormonalnej, zakładając, że spełniają inne kryteria
• Szacunkowa długość życia powyżej 6 miesięcy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky > 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml

• Hemoglobina > 9 g/dl

  • W przypadku pacjentów włączonych do fazy 1-T części protokołu, stężenie hemoglobiny powinno wynosić >= 10 g/dl
• Całkowita bilirubina w granicach 1,5-krotności górnej granicy normalnych limitów instytucjonalnych
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< górna granica normy lub klirens kreatyniny obowiązujący w danej placówce >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów z poziomem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Białkomocz mniejszy lub równy 1+ na dwóch kolejnych testach paskowych pobranych w odstępie nie krótszym niż 1 tydzień lub < 1 g białka w dobowej zbiórce moczu lub stosunek białka do kreatyniny w moczu < 1
• Troponina T lub I w normalnych granicach instytucjonalnych
• Parametry krzepnięcia (międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR], czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) w zakresie 1,25 x górna granica normy obowiązującej w danej instytucji, z wyjątkiem sytuacji, gdy potwierdzono stosowanie antykoagulantu toczniowego
• Toksyczność wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia) powinna zostać zmniejszona do stopnia 1. lub mniejszego zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute w wersji 4.0 (NCI-CTCAE v4.0); pacjentów z długotrwale stabilną neuropatią stopnia 2 można rozważyć po omówieniu z głównym badaczem (PI)
• Kwalifikują się pacjentki z leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry w ograniczonym stadium lub rakiem in situ piersi lub szyjki macicy; pacjenci z wcześniejszym nowotworem leczonym z zamiarem wyleczenia, bez objawów nawrotu choroby 5 lat po postawieniu diagnozy i uznani przez badacza za obarczonych niskim ryzykiem nawrotu, kwalifikują się; pacjenci z innymi współistniejącymi lub wcześniejszymi inwazyjnymi nowotworami nie kwalifikują się

• Uważa się, że pacjenci, u których występują następujące czynniki ryzyka, są narażeni na zwiększone ryzyko kardiotoksyczności; ci pacjenci powinni mieć wzmożone monitorowanie:

  • Wcześniejsze leczenie antracyklinami
  • Wcześniejsze leczenie trastuzumabem
  • Klasyfikacja New York Heart Association II kontrolowana z leczeniem
  • Wcześniejsza centralna radioterapia klatki piersiowej (RT), w tym radioterapia serca
  • Przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy (pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy są wykluczeni z badania)
• Wpływ cedyranibu i olaparybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie udziału w badaniu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować leki doustne i nie mogą mieć chorób żołądkowo-jelitowych, które uniemożliwiałyby wchłanianie cediranibu lub olaparybu
• Pacjenci muszą chcieć i być w stanie sprawdzać i zapisywać codzienne odczyty ciśnienia krwi

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych ani brać udziału w badaniu badawczym w ciągu ostatnich 4 tygodni; osoby mogły nie otrzymać wcześniejszego leczenia wpływającego na szlak czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) w przypadku nawrotów choroby, w tym talidomidu, bewacyzumabu, sunitynibu lub sorafenibu; w fazie I części badania uczestnicy mogli nie otrzymać wcześniejszego leczenia oregowomabem (OvaRex) ani żadnymi innymi przeciwciałami, które mogą zakłócać pomiary CA-125
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, uciskiem rdzenia kręgowego lub objawowymi objawami przerzutów do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych stwierdzonymi w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym nie powinni być włączani do tego badania, ponieważ dysfunkcja neurologiczna może zakłócić ocenę neurologicznych i innych działań niepożądanych. wydarzenia; obrazowanie przesiewowe w celu wykluczenia przerzutów do mózgu nie jest wymagane do badań przesiewowych, ale należy je wykonać przed włączeniem do badania, jeśli istnieją wskazania kliniczne; pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu i ustąpieniem wszelkich towarzyszących objawów muszą wykazywać stabilne obrazowanie po leczeniu przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do maleinianu cedyranibu lub olaparybu
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) nie kwalifikują się; dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego są dozwolone w leczeniu nadciśnienia tętniczego

• Pacjenci z którymkolwiek z poniższych:

  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy

  • Pacjenci ze skorygowanym wydłużeniem odstępu QT (QTc) > 500 ms lub innymi istotnymi nieprawidłowościami elektrokardiogramu (EKG) stwierdzonymi w ciągu 14 dni leczenia

    • W przypadku pacjentów włączonych do fazy 1-T części protokołu QTc nie powinien przekraczać 470 ms
  • Klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) III lub IV
  • Jeśli ocena czynności serca jest klinicznie wskazana lub wykonana: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza niż prawidłowa zgodnie z wytycznymi instytucji lub < 55%, jeśli wytyczne instytucji nie określają inaczej wartości progowej dla normy
  • Stan wymagający jednoczesnego stosowania leków lub leków biologicznych o potencjale proarytmicznym
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu sześciu miesięcy
• U pacjentów może nie występować wcześniej niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze (określane jako skurczowe ciśnienie krwi [BP] > 140 mmHg lub rozkurczowe BP > 90 mmHg), a ciśnienie krwi musi być prawidłowe (=< 140/90 mmHg) pobrane w warunkach klinicznych przez pracownika służby zdrowia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania; pacjenci z nadciśnieniem tętniczym mogą być leczeni maksymalnie trzema lekami przeciwnadciśnieniowymi; pacjenci przyjmujący trzy leki przeciwnadciśnieniowe muszą być aktywnie obserwowani przez kardiologa lub specjalistę od ciśnienia krwi w celu kontrolowania ciśnienia krwi podczas protokołu
• Jakakolwiek wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych lub choroba naczyń (tętniak aorty lub rozwarstwienie aorty)
• Niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia cediranibem
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej
• Aktualne oznaki i/lub objawy niedrożności jelit lub oznaki i/lub objawy niedrożności jelit w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków
• Obecna zależność od nawodnienia dożylnego (IV) lub całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN)
• Dowody koagulopatii lub skazy krwotocznej; dozwolone jest terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe w przypadku wcześniejszych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ cediranib i olaparyb są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki cedyranibem i olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona cedyranibem lub olaparybem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Znane osoby zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z cediranibem lub olaparybem; ponadto osoby te są narażone na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego
• Podczas udziału w tym badaniu pacjenci nie mogą stosować naturalnych produktów ziołowych ani innych „środków ludowych”.
• Brak cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS) lub ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej lub biopsji szpiku kostnego, jeśli istnieją wskazania kliniczne