Цедираниб малеат и олапариб в лечении пациентов с рецидивом рака яичников, фаллопиевой трубы или брюшины или рецидивом тройного негативного рака молочной железы

Критерии включения:

• ФАЗА I: Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный эпителиальный рак яичников, первичный перитонеальный серозный рак, рак фаллопиевых труб или тройной негативный рак молочной железы.
• ФАЗА II: Участники должны иметь папиллярно-серозный или эндометриоидный эпителиальный рак яичников, первичный серозный рак брюшины или рак фаллопиевой трубы по гистологической или цитологической оценке 2 или 3 (высокой степени злокачественности); участники с эпителиальным раком яичников, первичным раком брюшины или раком фаллопиевых труб с другими гистологическими вариантами высокой степени злокачественности, которые несут известную мутацию зародышевой линии вредного гена рака молочной железы (BRCA) согласно стандартному клиническому тестированию (анализ Myriad BRAC), также будут считаться подходящими.
• ЭТАП I-T: Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный эпителиальный рак яичников, первичный перитонеальный серозный рак или рак фаллопиевых труб.
• Участники с раком яичников, первичным раком брюшины и фаллопиевых труб в фазах 1 и 1-T этого исследования должны иметь либо измеримый рак по критериям RECIST 1.1, либо повышенный уровень ракового антигена (CA)125, по крайней мере, в два раза превышающий верхний предел нормы. в двух отдельных случаях с интервалом не менее 1 дня, но не более 3 месяцев; по крайней мере один из образцов должен быть в течение 1 недели после начала лечения; пациенты с повышенным уровнем СА125 и поддающимся измерению раком будут сопровождаться критериями RECIST 1.1; пациенты только с повышенным уровнем CA125 будут сопровождаться модифицированными межгрупповыми критериями гинекологического рака (GCIG)
• Участники фазы II исследования должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1.
• У участников рака молочной железы должно быть измеримое заболевание по критериям RECIST.

• ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ, ФАЗА I и ФАЗА I-T:

  • Предшествующая химиотерапия для пациентов с раком яичников должна включать схему первой линии на основе препаратов платины с внутривенной консолидирующей химиотерапией или без нее.
  • Пациенты с раком молочной железы должны иметь рецидивы после лечения как адриамицином, так и таксаном.
  • Приемлема предшествующая гормональная терапия при раке яичников, первичном серозном раке брюшины, раке фаллопиевых труб или раке молочной железы.
  • Пациенты, возможно, не получали предшествующий ингибитор полимеразы PAR (PARP) при рецидивирующих или метастатических заболеваниях; допускается предварительное лечение BSI-201 (инипариб)
  • Пациенты, возможно, ранее не получали антиангиогенный препарат при рецидивирующих или метастатических заболеваниях.

• ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ, ФАЗА II:

  • Предшествующая химиотерапия должна включать схему первой линии на основе препаратов платины с внутривенной консолидирующей химиотерапией или без нее.
  • Приемлема предшествующая гормональная терапия при первичном серозном раке брюшины или маточной трубы.
  • Пациенты, возможно, ранее не получали ингибиторы PARP; допускается предварительная обработка BSI-201
  • Пациенты, возможно, ранее не получали антиангиогенный препарат в рецидивирующих условиях.
  • Пациенты могли получить до 1 линии терапии, не основанной на препаратах платины, в рецидивирующих условиях.
  • Пациенты могут получать неограниченное количество препаратов на основе платины в рецидивирующих условиях.
  • У пациентов должно быть заболевание, чувствительное к платине, где заболевание, чувствительное к платине, определяется как наличие интервала > 6 месяцев с момента последней терапии препаратами платины до рецидива заболевания; у пациентов должен быть предшествующий ответ на лечение препаратами, содержащими платину, и у них не должно быть прогрессирования заболевания на фоне приема препаратов платины.
• Субъекты могут начать прием седираниба и олапариба по крайней мере через 3 недели после последней дозы химиотерапии или гормональной терапии, при условии, что они соответствуют критериям.
• Предполагаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Karnofsky> 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл

• Гемоглобин > 9 г/дл

  • Для пациентов, зарегистрированных в части протокола фазы 1-T, гемоглобин должен быть >= 10 г/дл.
• Общий билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормальных институциональных пределов
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < установленный верхний предел нормы или клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для субъектов с уровнем креатинина выше установленной нормы
• Протеинурия менее или равна 1+ при двух последовательных тестах, взятых с интервалом не менее 1 недели, или < 1 г белка при 24-часовом сборе мочи или соотношение белок/креатинин в моче < 1
• Тропонин Т или I в нормальных институциональных пределах
• Параметры коагуляции (международное нормализованное отношение [МНО], активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) в пределах 1,25-кратного верхнего предела нормальных институциональных пределов, за исключением случаев, когда было подтверждено применение волчаночного антикоагулянта.
• Токсичность предшествующей терапии (за исключением алопеции) должна быть снижена до степени ниже или равной 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 (NCI-CTCAE v4.0); пациенты с длительно существующей стабильной невропатией 2 степени могут быть рассмотрены после обсуждения с общим главным исследователем (PI)
• Субъекты с пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой кожи ограниченной стадии или карциномой in situ молочной железы или шейки матки имеют право; субъекты с раком в анамнезе, пролеченные с целью излечения, без признаков рецидива заболевания через 5 лет после постановки диагноза и оцененные исследователем как имеющие низкий риск рецидива, имеют право на участие; субъекты с любыми другими сопутствующими или предыдущими инвазивными злокачественными новообразованиями не подходят

• Пациенты со следующими факторами риска считаются подверженными повышенному риску сердечной токсичности; эти пациенты должны иметь усиленный мониторинг:

  • Предварительное лечение антрациклинами
  • Предшествующее лечение трастузумабом
  • Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации II типа, контролируемая лечением
  • Предшествующая центральная торакальная лучевая терапия (ЛТ), включая ЛТ сердца
  • История инфаркта миокарда в течение 12 месяцев (пациенты с историей инфаркта миокарда в течение 6 месяцев исключаются из исследования)
• Воздействие седираниба и олапариба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после прекращения лечения; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
• Пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию седираниба или олапариба.
• Пациенты должны быть готовы и способны проверять и записывать ежедневные показатели артериального давления.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 3 недели до этого.
• Участники могут не получать какие-либо другие исследовательские агенты и не участвовать в исследовательском испытании в течение последних 4 недель; субъекты, возможно, не получали предшествующее лечение, влияющее на путь сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в рецидивирующих условиях, включая талидомид, бевацизумаб, сунитиниб или сорафениб; в части фазы I исследования субъекты могли не получать предварительное лечение ореговомабом (OvaRex) или любыми другими антителами, которые могут мешать измерениям CA-125.
• Пациентов с нелечеными метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга или признаками симптоматических метастазов в головной мозг или лептоменингиальной болезнью, выявленными при компьютерной томографии (КТ) или МРТ, не следует включать в это исследование, поскольку неврологическая дисфункция может исказить оценку неврологических и других нежелательных явлений. события; скрининговая визуализация для исключения метастазов в головной мозг не требуется для скрининга, но должна быть проведена до включения в исследование, если есть клинические показания; пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг и исчезновением любых связанных симптомов должны демонстрировать стабильную посттерапевтическую визуализацию в течение как минимум 6 месяцев после терапии до начала приема исследуемого препарата.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу малеату цедираниба или олапарибу.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), не допускаются; дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов разрешены для лечения артериальной гипертензии

• Пациенты с любым из следующего:

  • История инфаркта миокарда в течение шести месяцев

  • Пациенты со скорректированным удлинением интервала QT (QTc) > 500 мс или другими значительными отклонениями на электрокардиограмме (ЭКГ), отмеченными в течение 14 дней лечения.

    • Для пациентов, зарегистрированных в части протокола фазы 1-T, QTc не должен превышать 470 мс.
  • Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) III или IV
  • Если оценка сердечной функции клинически показана или выполнена: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше нормы в соответствии с институциональными рекомендациями или < 55%, если порог для нормы не указан иначе в институциональных руководствах.
  • Состояние, требующее одновременного применения лекарств или биопрепаратов с проаритмическим потенциалом
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение шести месяцев
• Пациенты могут не иметь каких-либо признаков существовавшей ранее неадекватно контролируемой гипертензии (определяемой как систолическое артериальное давление [АД] > 140 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.) и должны иметь нормальное артериальное давление (= < 140/90). мм рт. ст., измеренные в условиях клиники медицинским работником в течение 2 недель до начала исследования; пациентам с артериальной гипертензией можно назначить не более трех антигипертензивных препаратов; пациенты, принимающие три антигипертензивных препарата, должны находиться под активным наблюдением кардиолога или специалиста по артериальному давлению для контроля артериального давления во время соблюдения протокола
• Любой предшествующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Клинически значимое заболевание периферических сосудов или сосудистое заболевание (аневризма аорты или расслоение аорты)
• Нестабильная стенокардия
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала лечения седиранибом
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе
• Текущие признаки и/или симптомы кишечной непроходимости или признаки и/или симптомы кишечной непроходимости в течение 3 месяцев до начала приема исследуемых препаратов
• Текущая зависимость от внутривенной (IV) гидратации или полного парентерального питания (TPN)
• Признаки коагулопатии или геморрагического диатеза; разрешена терапевтическая антикоагулянтная терапия при предшествующих тромбоэмболических событиях
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку седираниб и олапариб являются препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери цедиранибом и олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится цедиранибом или олапарибом; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Известные лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с седиранибом или олапарибом; кроме того, эти люди подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Пациенты не могут использовать натуральные растительные продукты или другие «народные средства» во время участия в этом исследовании.
• Отсутствие признаков миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) в мазке периферической крови или биопсии костного мозга при наличии клинических показаний