Cediranib maleát a olaparib při léčbě pacientů s recidivujícím karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo peritoneálním karcinomem nebo recidivujícím triple-negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE I: Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou epiteliální rakovinu vaječníků, primární peritoneální serózní rakovinu, rakovinu vejcovodů nebo trojitě negativní rakovinu prsu
• FÁZE II: Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky 2. nebo 3. stupně (vysokého stupně) papilární serózní nebo endometrioidní epiteliální karcinom vaječníků, primární peritoneální serózní karcinom nebo karcinom vejcovodů; účastníci s epiteliálním karcinomem vaječníků, primárním peritoneálním karcinomem nebo karcinomem vejcovodu s jinými histologickými nálezy vysokého stupně, kteří jsou nositeli známé zárodečné mutace škodlivého genu karcinomu prsu (BRCA) standardním klinickým testováním (Myriad BRAC Analysis), budou také považováni za způsobilé.
• FÁZE I-T: Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou epiteliální rakovinu vaječníků, primární peritoneální serózní rakovinu nebo rakovinu vejcovodů
• Účastnice rakoviny vaječníků, primární peritoneální a vejcovodové části této studie ve fázi 1 a fáze 1-T musí mít buď měřitelnou rakovinu podle kritérií RECIST 1.1, nebo zvýšenou hladinu rakovinového antigenu (CA)125 alespoň na dvojnásobek horní hranice normálu při dvou různých příležitostech s odstupem alespoň 1 dne, ale ne více než 3 měsíců; alespoň jeden ze vzorků by měl být do 1 týdne od zahájení léčby; pacienti se zvýšeným CA125 a měřitelným karcinomem budou sledováni podle kritérií RECIST 1.1; pacientky pouze se zvýšenou hladinou CA125 budou následovat modifikovaná kritéria meziskupiny gynekologického karcinomu (GCIG)
• Účastníci ve fázi II části studie musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1
• Účastníci rakoviny prsu musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST

• PŘEDCHOZÍ TERAPIE FÁZE I a FÁZE I-T:

  • Předchozí chemoterapie u pacientek s rakovinou vaječníků musela zahrnovat režim první linie na bázi platiny s nebo bez intravenózní konsolidační chemoterapie
  • U pacientek s rakovinou prsu se musí po režimu obsahujícím adriamycin i taxan opakovat
  • Předchozí hormonální terapie pro ovariální, primární peritoneální serózní, rakovinu vejcovodů nebo rakovinu prsu je přijatelná
  • Pacienti nemuseli mít předchozí inhibitor PAR polymerázy (PARP) v rekurentním nebo metastatickém stavu; předchozí léčba BSI-201 (iniparib) je povolena
  • Pacienti nemuseli mít předchozí antiangiogenní látku v recidivujícím nebo metastatickém stavu

• PŘEDCHOZÍ FÁZE II TERAPIE:

  • Předchozí chemoterapie musela zahrnovat režim první linie na bázi platiny s nebo bez intravenózní konsolidační chemoterapie
  • Předchozí hormonální léčba rakoviny vaječníků, primární peritoneální serózní rakoviny nebo rakoviny vejcovodů je přijatelná
  • Pacienti možná dříve nedostávali inhibitor PARP; předchozí ošetření BSI-201 je povoleno
  • Pacienti nemuseli mít předchozí antiangiogenní látku v rekurentním nastavení
  • Pacienti mohli dostat až 1 neplatinovou linii terapie v rekurentním nastavení
  • Pacienti mohli dostávat neomezený počet terapií na bázi platiny v rekurentním nastavení
  • Pacienti by měli trpět onemocněním citlivým na platinu, přičemž onemocnění citlivé na platinu je definováno tak, že od poslední léčby platinou uplynulo více než 6 měsíců před recidivou onemocnění; pacienti museli mít předchozí odpověď na režim obsahující platinu a během užívání platiny u nich nemohlo dojít k progresi onemocnění
• Subjekty mohou začít s cediranibem a olaparibem alespoň 3 týdny po poslední dávce chemoterapie nebo hormonální terapie, za předpokladu, že jsou jinak způsobilé
• Odhadovaná délka života delší než 6 měsíců
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky > 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl

• Hemoglobin > 9 g/dl

  • U pacientů zařazených do fáze 1-T části protokolu by měl být hemoglobin >= 10 g/dl
• Celkový bilirubin do 1,5násobku horní hranice normálních ústavních limitů
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< institucionální horní hranice normální nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Proteinurie menší nebo rovna 1+ na dvou po sobě jdoucích proužcích odebraných s odstupem nejméně 1 týdne nebo < 1 g bílkovin při 24hodinovém sběru moči nebo poměr bílkovin v moči: kreatininu < 1
• Troponin T nebo I v normálních institucionálních limitech
• Parametry koagulace (mezinárodní normalizovaný poměr [INR], aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) v rozmezí 1,25 x horní hranice normálních institucionálních limitů, kromě případů, kdy bylo potvrzeno lupusové antikoagulant
• Toxicita předchozí terapie (kromě alopecie) by měla být vyřešena na nižší nebo rovnou 1. stupni podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4.0 (NCI-CTCAE v4.0); pacienti s dlouhotrvající stabilní neuropatií stupně 2 mohou být zváženi po diskusi s hlavním zkoušejícím (PI)
• Subjekty s léčeným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ prsu nebo děložního čípku jsou způsobilé; vhodní jsou jedinci s předchozí rakovinou léčeni s kurativním záměrem bez známek rekurentního onemocnění 5 let po diagnóze a posouzeni zkoušejícím jako s nízkým rizikem recidivy; subjekty s jakýmikoli jinými souběžnými nebo předchozími invazivními malignitami nejsou způsobilé

• Pacienti, kteří mají následující rizikové faktory, jsou považováni za pacienty se zvýšeným rizikem srdeční toxicity; tito pacienti by měli mít zvýšené monitorování:

  • Předchozí léčba antracykliny
  • Předchozí léčba trastuzumabem
  • Klasifikace II podle New York Heart Association kontrolovaná léčbou
  • Předcházející centrální hrudní radiační terapie (RT), včetně RT srdce
  • Infarkt myokardu v anamnéze do 12 měsíců (pacienti s anamnézou infarktu myokardu do 6 měsíců jsou ze studie vyloučeni)
• Účinky cediranibu a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí být schopni tolerovat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která by bránila vstřebávání cediranibu nebo olaparibu
• Pacienti musí být ochotni a schopni kontrolovat a zaznamenávat denní hodnoty krevního tlaku

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 3 týdny
• Účastníci nesmí přijímat žádné další vyšetřovací agenty ani se během posledních 4 týdnů nezúčastnili zkušebního hodnocení; subjekty nemusely dříve dostávat léčbu ovlivňující dráhu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) v rekurentním nastavení, včetně thalidomidu, bevacizumabu, sunitinibu nebo sorafenibu; v části I. fáze studie nemuseli subjekty dříve dostávat oregovomab (OvaRex) nebo jiné protilátky, které mohou interferovat s měřením CA-125
• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami, kompresí míchy nebo prokázanými symptomatickými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním, jak bylo zaznamenáno na počítačové tomografii (CT) nebo MRI, by do této studie neměli být zahrnuti, protože neurologická dysfunkce může zmást hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků. Události; screeningové zobrazování k vyloučení mozkových metastáz není pro screening vyžadováno, ale mělo by být provedeno před zařazením do studie, pokud je to klinicky indikováno; pacienti s léčenými mozkovými metastázami a ústupem jakýchkoli souvisejících symptomů musí prokázat stabilní postterapeutické zobrazování po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě před zahájením studie léku
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cediranib maleát nebo olaparib
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), nejsou způsobilí; dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů jsou povoleny pro léčbu hypertenze

• Pacienti s některým z následujících onemocnění:

  • Anamnéza infarktu myokardu do šesti měsíců

  • Pacienti s korigovaným prodloužením QT (QTc) > 500 ms nebo jinou významnou abnormalitou elektrokardiogramu (EKG) zaznamenanou během 14 dnů léčby

    • U pacientů zařazených do fáze 1-T části protokolu by QTc nemělo překročit 470 ms
  • New York Heart Association (NYHA) klasifikace III nebo IV
  • Pokud je vyšetření srdeční funkce klinicky indikováno nebo provedeno: ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než normální podle institucionálních směrnic, nebo < 55 %, pokud prahová hodnota pro normu není jinak specifikována institucionálními směrnicemi
  • Stav vyžadující současné užívání léků nebo biologických látek s proarytmickým potenciálem
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky do šesti měsíců
• Pacienti nemusí mít žádné známky preexistující nedostatečně kontrolované hypertenze (definované jako systolický krevní tlak [TK] > 140 mmHg nebo diastolický TK > 90 mmHg) a musí mít normální krevní tlak (=< 140/90 mmHg) odebrané na klinice lékařem během 2 týdnů před zahájením studie; pacienti s hypertenzí mohou být léčeni maximálně třemi antihypertenzivy; pacienti, kteří užívají tři antihypertenzní léky, musí být aktivně sledováni kardiologem nebo specialistou na krevní tlak za účelem kontroly krevního tlaku během protokolu
• Jakákoli předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Klinicky významné onemocnění periferních cév nebo cévní onemocnění (aneuryzma aorty nebo disekce aorty)
• Nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením léčby cediranibem
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu
• Aktuální známky a/nebo příznaky obstrukce střev nebo známky a/nebo příznaky obstrukce střev během 3 měsíců před zahájením studie léků
• Současná závislost na intravenózní (IV) hydrataci nebo celkové parenterální výživě (TPN)
• Důkaz koagulopatie nebo krvácivé diatézy; terapeutická antikoagulace pro předchozí tromboembolické příhody je povolena
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cediranib a olaparib jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky cediranibem a olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena cediranibem nebo olaparibem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Známí jedinci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s cediranibem nebo olaparibem; tito jedinci jsou navíc vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň
• Pacienti během účasti v této studii nesmějí používat přírodní bylinné produkty nebo jiné „lidové léky“.
• Žádné znaky naznačující myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML) na nátěru periferní krve nebo biopsii kostní dřeně, pokud je to klinicky indikováno