Cediranibmaleat und Olaparib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkrebs oder rezidivierendem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• PHASE I: Die Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigten epithelialen Eierstockkrebs, primären serösen Peritonealkrebs, Eileiterkrebs oder dreifach negativen Brustkrebs haben
• PHASE II: Die Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch Grad 2 oder 3 (hochgradig) papillär-serösen oder endometrioiden epithelialen Eierstockkrebs, primären serösen Peritonealkrebs oder Eileiterkrebs haben; Teilnehmer mit epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs anderer hochgradiger Histologien, die eine bekannte Keimbahnmutation des schädlichen Brustkrebsgens (BRCA) gemäß klinischer Standardtests (Myriad BRAC-Analyse) tragen, werden ebenfalls als förderfähig angesehen
• PHASE I-T: Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten epithelialen Eierstockkrebs, primären serösen Peritonealkrebs oder Eileiterkrebs haben
• Teilnehmer an Eierstockkrebs, primärem Peritonealkarzinom und Eileiter in den Phasen 1 und Phase 1-T dieser Studie müssen entweder einen messbaren Krebs nach RECIST 1.1-Kriterien oder einen erhöhten Krebsantigen (CA)125-Spiegel haben, der mindestens doppelt so hoch ist wie die Obergrenze des Normalwerts bei zwei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von mindestens 1 Tag, aber nicht mehr als 3 Monaten; mindestens eine der Proben sollte innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung entnommen werden; Patienten mit sowohl erhöhtem CA125 als auch messbarem Krebs werden anhand der RECIST 1.1-Kriterien befolgt; Patienten mit nur einem erhöhten CA125-Spiegel werden anhand der modifizierten Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)-Kriterien weiterverfolgt
• Die Teilnehmer am Phase-II-Teil der Studie müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien haben
• Teilnehmer an Brustkrebs müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST-Kriterien haben

• VORTHERAPIE PHASE I und PHASE I-T:

  • Eine vorangegangene Chemotherapie für Patientinnen mit Eierstockkrebs muss eine platinbasierte Erstlinientherapie mit oder ohne intravenöse Konsolidierungschemotherapie beinhaltet haben
  • Brustkrebspatientinnen müssen sowohl nach einer Adriamycin- als auch nach einer Taxan-haltigen Behandlung erneut aufgetreten sein
  • Eine vorherige hormonelle Therapie bei Eierstockkrebs, primärem serösem Peritonealkarzinom, Eileiterkrebs oder Brustkrebs ist akzeptabel
  • Die Patienten hatten möglicherweise zuvor keinen PAR-Polymerase (PARP)-Hemmer in der rezidivierenden oder metastasierten Situation; eine vorherige Behandlung mit BSI-201 (Iniparib) ist erlaubt
  • Die Patienten haben möglicherweise zuvor kein antiangiogenes Mittel in der rezidivierenden oder metastasierten Situation erhalten

• VORTHERAPIE PHASE II:

  • Die vorangegangene Chemotherapie muss eine platinbasierte Erstlinientherapie mit oder ohne intravenöse Konsolidierungschemotherapie beinhaltet haben
  • Eine vorherige hormonelle Therapie bei Ovarial-, primärem serösem Peritoneal- oder Eileiterkrebs ist akzeptabel
  • Die Patienten haben möglicherweise zuvor keinen PARP-Hemmer erhalten; eine vorherige Behandlung mit BSI-201 ist erlaubt
  • Die Patienten hatten möglicherweise zuvor kein antiangiogenes Mittel in der rezidivierenden Situation
  • Die Patienten haben möglicherweise bis zu 1 nicht-platinbasierte Therapielinie in der wiederkehrenden Situation erhalten
  • Die Patienten haben möglicherweise eine unbegrenzte Anzahl von platinbasierten Therapien in der wiederkehrenden Situation erhalten
  • Patienten sollten an einer platinsensitiven Erkrankung leiden, wobei eine platinsensitive Erkrankung definiert ist als eine Zeitspanne von > 6 Monaten seit der letzten Platintherapie vor dem Wiederauftreten der Erkrankung; Die Patienten müssen während der platinhaltigen Therapie zuvor angesprochen haben und dürfen während der Platinbehandlung keine Krankheitsprogression erfahren haben
• Die Probanden können mit Cediranib und Olaparib mindestens 3 Wochen nach ihrer letzten Chemotherapie- oder Hormontherapie beginnen, vorausgesetzt, sie sind anderweitig geeignet
• Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (Karnofsky > 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl

• Hämoglobin > 9 g/dl

  • Bei Patienten, die in den Phase-1-T-Teil des Protokolls aufgenommen wurden, sollte das Hämoglobin >= 10 g/dL sein
• Gesamtbilirubin innerhalb des 1,5-fachen der Obergrenze der normalen institutionellen Grenzwerte
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin =< die institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Weniger als oder gleich 1+ Proteinurie bei zwei aufeinanderfolgenden Teststreifen, die nicht weniger als 1 Woche auseinander genommen wurden, oder < 1 g Protein bei 24-Stunden-Urinsammlung oder ein Protein: Kreatinin-Verhältnis im Urin von < 1
• Troponin T oder I innerhalb normaler institutioneller Grenzen
• Gerinnungsparameter (International Normalized Ratio [INR], aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) innerhalb von 1,25 x Obergrenze der normalen institutionellen Grenzen, außer wenn ein Lupus-Antikoagulans bestätigt wurde
• Toxizitäten früherer Therapien (außer Alopezie) sollten gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0) des National Cancer Institute auf weniger als oder gleich Grad 1 behoben werden; Patienten mit langanhaltender stabiler Neuropathie Grad 2 können nach Rücksprache mit dem gesamten Hauptprüfarzt (PI) in Betracht gezogen werden
• Probanden mit behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut im begrenzten Stadium oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses sind teilnahmeberechtigt; Patienten mit früherer Krebserkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurden, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Erkrankung 5 Jahre nach der Diagnose und nach Einschätzung des Prüfarztes mit geringem Rückfallrisiko, sind teilnahmeberechtigt; Patienten mit anderen gleichzeitigen oder früheren invasiven Malignomen sind nicht förderfähig

• Patienten mit den folgenden Risikofaktoren gelten als erhöhtes Risiko für kardiale Toxizitäten; Diese Patienten sollten verstärkt überwacht werden:

  • Vorbehandlung mit Anthrazyklinen
  • Vorbehandlung mit Trastuzumab
  • Eine Klassifikation der New York Heart Association von II, die durch die Behandlung kontrolliert wird
  • Vorherige zentrale thorakale Strahlentherapie (RT), einschließlich RT zum Herzen
  • Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten (Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten sind von der Studie ausgeschlossen)
• Die Auswirkungen von Cediranib und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu vertragen und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankungen haben, die eine Resorption von Cediranib oder Olaparib ausschließen würden
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die täglichen Blutdruckwerte zu überprüfen und aufzuzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 3 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Die Teilnehmer dürfen keine anderen Prüfsubstanzen erhalten oder in den letzten 4 Wochen an einer Prüfstudie teilgenommen haben; Die Patienten haben möglicherweise keine vorherige Behandlung erhalten, die den Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in der rezidivierenden Situation beeinflusst, einschließlich Thalidomid, Bevacizumab, Sunitinib oder Sorafenib; Im Phase-I-Teil der Studie dürfen die Probanden keine vorherige Behandlung mit Oregovomab (OvaRex) oder anderen Antikörpern erhalten haben, die die CA-125-Messungen beeinträchtigen könnten
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder Hinweisen auf symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankungen, wie auf Computertomographie (CT) oder MRT-Scans festgestellt, sollten nicht in diese Studie aufgenommen werden, da eine neurologische Dysfunktion die Bewertung von neurologischen und anderen Nebenwirkungen verfälschen kann Veranstaltungen; Screening-Bildgebung zum Ausschluss von Hirnmetastasen ist für das Screening nicht erforderlich, sollte aber vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt werden, wenn dies klinisch indiziert ist; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen und Abklingen aller damit verbundenen Symptome müssen eine stabile posttherapeutische Bildgebung für mindestens 6 Monate nach der Therapie vor Beginn der Studienmedikation nachweisen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cediranibmaleat oder Olaparib zurückzuführen sind
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker sind zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen

• Patienten mit einem der folgenden:

  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von sechs Monaten

  • Patienten mit einer korrigierten QT (QTc)-Verlängerung > 500 ms oder einer anderen signifikanten Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG), die innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung festgestellt wurde

    • Bei Patienten, die in den Phase-1-T-Teil des Protokolls aufgenommen wurden, sollte die QTc 470 ms nicht überschreiten
  • Klassifikation III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Wenn eine Beurteilung der Herzfunktion klinisch indiziert ist oder durchgeführt wird: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) weniger als normal gemäß den institutionellen Richtlinien oder < 55 %, wenn der Schwellenwert für normal nicht anders durch die institutionellen Richtlinien festgelegt ist
  • Zustand, der die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten oder Biologika mit proarrhythmischem Potenzial erfordert
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von sechs Monaten
• Die Patienten dürfen keinen Hinweis auf eine vorbestehende unzureichend kontrollierte Hypertonie haben (definiert als ein systolischer Blutdruck [BD] von > 140 mmHg oder ein diastolischer BD von > 90 mmHg) und müssen einen normalen Blutdruck haben (=< 140/90 mmHg), die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie von einem Arzt in der Klinik gemessen wurden; Patienten mit Bluthochdruck können mit bis zu drei blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt werden; Patienten, die drei blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, müssen während des Protokolls aktiv von einem Kardiologen oder Blutdruckspezialisten überwacht werden, um den Blutdruck zu kontrollieren
• Jegliche Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung oder Gefäßerkrankung (Aortenaneurysma oder Aortendissektion)
• Instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Cediranib
• Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess
• Aktuelle Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses oder Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Aktuelle Abhängigkeit von intravenöser (IV) Flüssigkeitszufuhr oder vollständiger parenteraler Ernährung (TPN)
• Hinweise auf Koagulopathie oder Blutungsdiathese; Eine therapeutische Antikoagulation bei vorangegangenen thromboembolischen Ereignissen ist zulässig
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Cediranib und Olaparib Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Cediranib und Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Cediranib oder Olaparib behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Personen, die bekanntermaßen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Cediranib oder Olaparib nicht geeignet; Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden
• Patienten dürfen während der Teilnahme an dieser Studie keine natürlichen Kräuterprodukte oder andere "Volksheilmittel" verwenden
• Keine Merkmale, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich oder einer Knochenmarkbiopsie hindeuten, sofern klinisch indiziert