Maleato de cediranibe e olaparibe no tratamento de pacientes com câncer recorrente de ovário, tuba uterina ou peritoneal ou câncer de mama triplo negativo recorrente

Critério de inclusão:

• FASE I: Os participantes devem ter câncer de ovário epitelial confirmado histologicamente ou citologicamente, câncer seroso peritoneal primário, câncer de trompa de falópio ou câncer de mama triplo negativo
• FASE II: Os participantes devem ter histologicamente ou citologicamente grau 2 ou 3 (alto grau) seroso papilar ou câncer de ovário epitelial endometrioide, câncer seroso peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio; participantes com cânceres epiteliais de ovário, peritoneal primário ou de trompas de Falópio de outras histologias de alto grau que carregam uma mutação germinativa conhecida do gene deletério do câncer de mama (BRCA) por teste clínico padrão (Análise Myriad BRAC) também serão considerados elegíveis
• FASE I-T: Os participantes devem ter câncer de ovário epitelial confirmado histologicamente ou citologicamente, câncer seroso peritoneal primário ou câncer de trompa de falópio
• Os participantes de câncer de ovário, peritoneal primário e trompas de falópio nas porções Fase 1 e Fase 1-T deste estudo devem ter câncer mensurável pelos critérios RECIST 1.1 ou um nível elevado de antígeno de câncer (CA)125 pelo menos duas vezes o limite superior do normal em duas ocasiões separadas com pelo menos 1 dia, mas não mais de 3 meses; pelo menos uma das amostras deve estar dentro de 1 semana após o início do tratamento; pacientes com CA125 elevado e câncer mensurável serão seguidos pelos critérios RECIST 1.1; pacientes com apenas um nível elevado de CA125 serão seguidos por critérios modificados do Intergrupo de Câncer Ginecológico (GCIG)
• Os participantes da fase II do estudo devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1
• Os participantes com câncer de mama devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST

• TERAPIA PRÉVIA FASE I e FASE I-T:

  • A quimioterapia anterior para pacientes com câncer de ovário deve incluir um regime de primeira linha baseado em platina com ou sem quimioterapia de consolidação intravenosa
  • Pacientes com câncer de mama devem ter recidiva após um regime contendo adriamicina e taxano
  • Terapia hormonal prévia para câncer de ovário, seroso peritoneal primário, câncer de trompa de falópio ou câncer de mama é aceitável
  • Os pacientes podem não ter tido um inibidor da PAR polimerase (PARP) anterior no cenário recorrente ou metastático; tratamento prévio com BSI-201 (iniparib) é permitido
  • Os pacientes podem não ter recebido um agente antiangiogênico anterior no cenário recorrente ou metastático

• TERAPIA PRÉVIA FASE II:

  • A quimioterapia anterior deve ter incluído um regime de primeira linha à base de platina com ou sem quimioterapia de consolidação intravenosa
  • A terapia hormonal anterior para câncer de ovário, seroso peritoneal primário ou câncer de trompas de falópio é aceitável
  • Os pacientes podem não ter recebido anteriormente um inibidor de PARP; tratamento prévio com BSI-201 é permitido
  • Os pacientes podem não ter tomado um agente antiangiogênico anterior no cenário recorrente
  • Os pacientes podem ter recebido até 1 linha de terapia não baseada em platina no cenário recorrente
  • Os pacientes podem ter recebido um número ilimitado de terapias à base de platina no cenário recorrente
  • Os pacientes devem ter doença sensível à platina, em que a doença sensível à platina é definida como tendo um intervalo > 6 meses desde a última terapia com platina antes da recorrência da doença; os pacientes devem ter tido uma resposta prévia durante o regime contendo platina e não podem ter experimentado progressão da doença enquanto receberam platina
• Os indivíduos podem começar com cediranibe e olaparibe pelo menos 3 semanas após a última dose de quimioterapia ou terapia hormonal, desde que sejam elegíveis
• Esperança de vida estimada superior a 6 meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky > 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL

• Hemoglobina > 9 g/dL

  • Para pacientes inscritos na fase 1-T do protocolo, a hemoglobina deve ser >= 10 g/dL
• Bilirrubina total dentro de 1,5 vezes o limite superior dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< o limite superior institucional de normal ou depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Proteinúria menor ou igual a 1+ em duas tiras reagentes consecutivas tomadas com pelo menos 1 semana de intervalo, ou < 1 g de proteína na coleta de urina de 24 horas ou proteína na urina: proporção de creatinina < 1
• Troponina T ou I dentro dos limites institucionais normais
• Parâmetros de coagulação (razão normalizada internacional [INR], tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT]) dentro de 1,25 x limite superior dos limites institucionais normais, exceto quando um anticoagulante lúpico foi confirmado
• Toxicidades de terapia anterior (exceto alopecia) devem ser resolvidas para menor ou igual ao grau 1 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4.0 (NCI-CTCAE v4.0); pacientes com neuropatia estável de grau 2 de longa data podem ser considerados após discussão com o investigador principal geral (PI)
• Indivíduos com carcinoma basocelular ou espinocelular de estágio limitado tratado da pele ou carcinoma in situ da mama ou colo do útero são elegíveis; indivíduos com câncer anterior tratados com intenção curativa sem evidência de doença recorrente 5 anos após o diagnóstico e julgados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência são elegíveis; indivíduos com quaisquer outras malignidades invasivas prévias ou concomitantes são inelegíveis

• Os pacientes que apresentam os seguintes fatores de risco são considerados de risco aumentado para toxicidades cardíacas; esses pacientes devem ter monitoramento aumentado:

  • Tratamento prévio com antraciclinas
  • Tratamento prévio com trastuzumabe
  • Uma classificação da New York Heart Association de II controlada com tratamento
  • Radioterapia (RT) torácica central prévia, incluindo RT para o coração
  • História de infarto do miocárdio há menos de 12 meses (excluem-se do estudo pacientes com história de infarto do miocárdio há menos de 6 meses)
• Os efeitos de cediranib e olaparib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a descontinuação do tratamento; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar medicamentos orais e não ter doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de cediranibe ou olaparibe
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a verificar e registrar as leituras diárias da pressão arterial

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes
• Os participantes não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental nem ter participado de um estudo experimental nas últimas 4 semanas; os indivíduos podem não ter recebido tratamento anterior afetando a via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) no cenário recorrente, incluindo talidomida, bevacizumabe, sunitinibe ou sorafenibe; na parte da Fase I do estudo, os indivíduos podem não ter recebido tratamento anterior com oregovomab (OvaRex) ou quaisquer outros anticorpos que possam interferir nas medições de CA-125
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas, compressão da medula espinhal ou evidência de metástases cerebrais sintomáticas ou doença leptomeníngea conforme observado na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética não devem ser incluídos neste estudo, uma vez que a disfunção neurológica pode confundir a avaliação de alterações neurológicas e outras reações adversas. eventos; exames de imagem para descartar metástases cerebrais não são necessários para o rastreamento, mas devem ser realizados antes da inclusão no estudo, se clinicamente indicado; pacientes com metástases cerebrais tratadas e resolução de quaisquer sintomas associados devem demonstrar imagem pós-terapêutica estável por pelo menos 6 meses após a terapia antes de iniciar o medicamento do estudo
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao maleato de cediranibe ou olaparibe
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) não são elegíveis; bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos são permitidos para o tratamento da hipertensão

• Pacientes com qualquer um dos seguintes:

  • História de infarto do miocárdio em até seis meses

  • Pacientes com prolongamento do QT corrigido (QTc) > 500 ms ou outra anormalidade significativa no eletrocardiograma (ECG) observada dentro de 14 dias após o tratamento

    • Para pacientes inscritos na parte da Fase 1-T do protocolo, o QTc não deve exceder 470 ms
  • Classificação III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Se a avaliação da função cardíaca for clinicamente indicada ou realizada: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) menor que o normal de acordo com as diretrizes institucionais, ou < 55%, se o limite normal não for especificado de outra forma pelas diretrizes institucionais
  • Condição que requer uso concomitante de drogas ou produtos biológicos com potencial pró-arrítmico
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de seis meses
• Os pacientes podem não ter nenhuma evidência de hipertensão inadequadamente controlada pré-existente (definida como pressão arterial sistólica [PA] > 140 mmHg ou PA diastólica > 90 mmHg) e devem ter pressão arterial normal (=< 140/90 mmHg) tomadas na clínica por um profissional médico dentro de 2 semanas antes do início do estudo; pacientes com hipertensão podem ser controlados com até um máximo de três medicamentos anti-hipertensivos; pacientes que estão tomando três medicamentos anti-hipertensivos devem ser ativamente acompanhados por um cardiologista ou especialista em pressão arterial para controle da pressão arterial durante o protocolo
• Qualquer história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Doença vascular periférica significativa clínica ou doença vascular (aneurisma aórtico ou dissecção aórtica)
• angina instável
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao início do cediranibe
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal
• Sinais e/ou sintomas atuais de obstrução intestinal ou sinais e/ou sintomas de obstrução intestinal dentro de 3 meses antes de iniciar os medicamentos do estudo
• Dependência atual de hidratação intravenosa (IV) ou nutrição parenteral total (NPT)
• Evidência de coagulopatia ou diátese hemorrágica; anticoagulação terapêutica para eventos tromboembólicos prévios é permitida
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque cediranibe e olaparibe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com cediranibe e olaparibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com cediranibe ou olaparibe; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecidos não são elegíveis devido ao potencial para interações farmacocinéticas com cediranibe ou olaparibe; além disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula
• Os pacientes não podem usar produtos fitoterápicos naturais ou outros "remédios populares" durante a participação neste estudo
• Sem características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA) em esfregaço de sangue periférico ou biópsia de medula óssea, se clinicamente indicado