Cediranibmaleaat en Olaparib bij de behandeling van patiënten met terugkerende eierstok-, eileider- of peritoneale kanker of terugkerende triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• FASE I: Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde epitheliale eierstokkanker, primaire peritoneale sereuze kanker, eileiderkanker of triple-negatieve borstkanker hebben
• FASE II: Deelnemers moeten histologisch of cytologisch graad 2 of 3 (hooggradige) papillair-sereuze of endometrioïde epitheliale eierstokkanker, primaire peritoneale sereuze kanker of eileiderkanker hebben; deelnemers met epitheliale ovarium-, primaire peritoneale of eileiderkankers van andere hoogwaardige histologieën die drager zijn van een bekende schadelijke kiemlijnmutatie van het borstkankergen (BRCA) volgens standaard klinische tests (Myriad BRAC-analyse) komen ook in aanmerking
• FASE I-T: Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde epitheliale eierstokkanker, primaire peritoneale sereuze kanker of eileiderkanker hebben
• Eierstokkanker, primaire peritoneale en eileider-deelnemers aan de fase 1- en fase 1-T-gedeelten van deze studie moeten ofwel meetbare kanker hebben volgens de RECIST 1.1-criteria of een verhoogd niveau van kankerantigeen (CA)125 van ten minste twee keer de bovengrens van normaal bij twee verschillende gelegenheden met een tussenpoos van minimaal 1 dag maar niet meer dan 3 maanden; ten minste één van de monsters moet binnen 1 week na aanvang van de behandeling zijn; patiënten met zowel een verhoogde CA125 als meetbare kanker worden gevolgd door RECIST 1.1-criteria; patiënten met alleen een verhoogde CA125-spiegel zullen worden gevolgd door gemodificeerde Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)-criteria
• Deelnemers aan het fase II-gedeelte van het onderzoek moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria
• Deelnemers aan borstkanker moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST-criteria

• VOORAFGAANDE THERAPIE FASE I en FASE I-T:

  • Voorafgaande chemotherapie voor eierstokkankerpatiënten moet een eerstelijnsbehandeling op basis van platina hebben omvat met of zonder intraveneuze consolidatiechemotherapie
  • Borstkankerpatiënten moeten een recidief hebben gehad na zowel een adriamycine- als een taxaanbevattend regime
  • Voorafgaande op hormonen gebaseerde therapie voor eierstokkanker, primaire peritoneale sereuze kanker, eileiderkanker of borstkanker is aanvaardbaar
  • Patiënten hebben mogelijk niet eerder een PAR-polymerase (PARP)-remmer gehad in de setting van recidiverende of gemetastaseerde ziekte; voorafgaande behandeling met BSI-201 (iniparib) is toegestaan
  • Patiënten hebben mogelijk niet eerder een anti-angiogeen middel gehad in de setting van recidiverende of gemetastaseerde ziekte

• VOORAFGAANDE THERAPIE FASE II:

  • Voorafgaande chemotherapie moet een eerstelijnsregime op basis van platina bevatten met of zonder intraveneuze consolidatiechemotherapie
  • Voorafgaande op hormonen gebaseerde therapie voor eierstokkanker, primaire peritoneale sereuze kanker of eileiderkanker is acceptabel
  • Patiënten mogen niet eerder een PARP-remmer hebben gekregen; voorafgaande behandeling met BSI-201 is toegestaan
  • Patiënten hebben mogelijk niet eerder een anti-angiogeen middel gehad in de recidiverende setting
  • Patiënten kunnen maximaal 1 niet op platina gebaseerde behandelingslijn hebben gekregen in de terugkerende setting
  • Patiënten hebben mogelijk een onbeperkt aantal op platina gebaseerde therapieën gekregen in de terugkerende setting
  • Patiënten dienen een platina-gevoelige ziekte te hebben, waarbij platina-gevoelige ziekte wordt gedefinieerd als een interval van > 6 maanden sinds de laatste behandeling met platina voordat de ziekte terugkeerde; patiënten moeten een eerdere respons hebben gehad tijdens het gebruik van het platinabevattende regime en mogen geen ziekteprogressie hebben ervaren tijdens het ontvangen van platina
• Proefpersonen mogen ten minste 3 weken na hun laatste dosis chemotherapie of hormoontherapie met cediranib en olaparib beginnen, ervan uitgaande dat ze anderszins in aanmerking komen
• Geschatte levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 (Karnofsky > 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL

• Hemoglobine > 9 g/dL

  • Voor patiënten die zijn ingeschreven voor het fase 1-T-gedeelte van het protocol, moet het hemoglobine >= 10 g/dl zijn
• Totaal bilirubine binnen 1,5 keer de bovengrens van de normale institutionele limieten
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< de institutionele bovengrens van normaal of creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor proefpersonen met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Minder dan of gelijk aan 1+ proteïnurie op twee achtereenvolgende dipsticks genomen met een tussenpoos van niet minder dan 1 week, of < 1 g eiwit op 24-uurs urineverzameling of een urine eiwit:creatinine ratio van < 1
• Troponine T of I binnen normale institutionele grenzen
• Stollingsparameters (internationale genormaliseerde ratio [INR], geactiveerde partiële tromboplastinetijd [aPTT]) binnen 1,25 x de bovengrens van de normale institutionele limieten, behalve wanneer een Lupus-anticoagulans is bevestigd
• Toxiciteiten van eerdere therapie (behalve alopecia) moeten worden opgelost tot minder dan of gelijk aan graad 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (NCI-CTCAE v4.0); patiënten met langdurige stabiele graad 2 neuropathie kunnen worden overwogen na overleg met de algemeen hoofdonderzoeker (PI)
• Personen met behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid in een beperkt stadium of carcinoom in situ van de borst of baarmoederhals komen in aanmerking; personen met eerdere kanker die 5 jaar na de diagnose met een curatieve intentie zijn behandeld zonder bewijs van terugkerende ziekte en die volgens de onderzoeker een laag risico op recidief hebben, komen in aanmerking; proefpersonen met enige andere bijkomende of eerdere invasieve maligniteiten komen niet in aanmerking

• Patiënten met de volgende risicofactoren worden geacht een verhoogd risico te lopen op cardiale toxiciteiten; deze patiënten zouden meer gecontroleerd moeten worden:

  • Voorafgaande behandeling met antracyclines
  • Voorafgaande behandeling met trastuzumab
  • Een classificatie van de New York Heart Association van II gecontroleerd met behandeling
  • Voorafgaande centrale thoracale radiotherapie (RT), inclusief RT naar het hart
  • Voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 12 maanden (patiënten met een voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden zijn uitgesloten van de studie)
• De effecten van cediranib en olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na stopzetting van de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen verdragen en mogen geen gastro-intestinale aandoeningen hebben die de absorptie van cediranib of olaparib verhinderen
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om dagelijkse bloeddrukmetingen te controleren en vast te leggen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend
• Het is mogelijk dat deelnemers in de afgelopen 4 weken geen andere onderzoeksagenten hebben ontvangen of hebben deelgenomen aan een onderzoek; proefpersonen hebben mogelijk geen eerdere behandeling ondergaan die de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-route beïnvloedt in de recidiverende setting, waaronder thalidomide, bevacizumab, sunitinib of sorafenib; in het fase I-gedeelte van het onderzoek hebben proefpersonen mogelijk geen eerdere behandeling gekregen met oregovomab (OvaRex) of andere antilichamen die de CA-125-metingen kunnen verstoren
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of bewijs van symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte zoals opgemerkt op computertomografie (CT) of MRI-scans, mogen niet in dit onderzoek worden opgenomen, aangezien neurologische disfunctie de evaluatie van neurologische en andere nadelige effecten kan verstoren. evenementen; screening beeldvorming om hersenmetastasen uit te sluiten is niet vereist voor screening, maar moet voorafgaand aan de studie-inschrijving worden uitgevoerd als dit klinisch geïndiceerd is; patiënten met behandelde hersenmetastasen en het verdwijnen van alle bijbehorende symptomen moeten stabiele posttherapeutische beeldvorming aantonen gedurende ten minste 6 maanden na de therapie voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cediranibmaleaat of olaparib
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4), komen niet in aanmerking; dihydropyridine calciumantagonisten zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hypertensie

• Patiënten met een van de volgende:

  • Geschiedenis van een hartinfarct binnen zes maanden

  • Patiënten met een gecorrigeerde QT (QTc)-verlenging > 500 msec of een andere significante afwijking op het elektrocardiogram (ECG) opgemerkt binnen 14 dagen na de behandeling

    • Voor patiënten die deelnemen aan het fase 1-T-gedeelte van het protocol, mag de QTc niet langer zijn dan 470 msec
  • New York Heart Association (NYHA) classificatie van III of IV
  • Als beoordeling van de hartfunctie klinisch geïndiceerd is of wordt uitgevoerd: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) minder dan normaal volgens de richtlijnen van de instelling, of < 55%, als de drempel voor normaal niet anders is gespecificeerd in de richtlijnen van de instelling
  • Aandoening die gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen met pro-aritmisch potentieel vereist
• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen zes maanden
• Patiënten mogen geen enkel bewijs hebben van reeds bestaande onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als een systolische bloeddruk [BP] van > 140 mmHg of een diastolische bloeddruk van > 90 mmHg), en moeten een normale bloeddruk hebben (=< 140/90 mmHg) genomen in de kliniek door een medische professional binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie; patiënten met hypertensie kunnen worden behandeld met maximaal drie antihypertensiva; patiënten die drie antihypertensiva gebruiken, moeten tijdens het protocol actief worden gevolgd door een cardioloog of bloeddrukspecialist voor het beheersen van de bloeddruk
• Elke voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Klinisch significante perifere vaatziekte of vaatziekte (aorta-aneurysma of aortadissectie)
• Instabiele angina
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten met cediranib
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces
• Huidige tekenen en/of symptomen van darmobstructie of tekenen en/of symptomen van darmobstructie binnen 3 maanden voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Huidige afhankelijkheid van intraveneuze (IV) hydratatie of totale parenterale voeding (TPV)
• Bewijs van coagulopathie of bloedingsdiathese; therapeutische antistolling voor eerdere trombo-embolische voorvallen is toegestaan
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat cediranib en olaparib middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cediranib en olaparib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cediranib of olaparib; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Bekende humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve personen komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met cediranib of olaparib; bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie
• Patiënten mogen tijdens deelname aan deze studie geen natuurlijke kruidenproducten of andere "folkremedies" gebruiken
• Geen kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myelogene leukemie (AML) op uitstrijkje van perifeer bloed of beenmergbiopsie, indien klinisch geïndiceerd