Cediranib Maleate og Olaparib til behandling af patienter med recidiverende ovarie-, æggeleder- eller peritonealkræft eller tilbagevendende triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• FASE I: Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet epitelial ovariecancer, primær peritoneal serøs cancer, æggeledercancer eller triple-negativ brystkræft
• FASE II: Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk grad 2 eller 3 (højgradig) papillær-serøs eller endometrioid epitelial ovariecancer, primær peritoneal serøs cancer eller æggeledercancer; deltagere med epitelial ovarie-, primær peritoneal- eller æggeledercancer af andre højgradige histologier, som bærer en kendt skadelig brystcancergen (BRCA) kimlinjemutation ved standard klinisk test (Myriad BRAC Analysis) vil også blive betragtet som kvalificerede
• FASE I-T: Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet epitelial ovariecancer, primær peritoneal serøs cancer eller æggeledercancer
• Ovariecancer, primær peritoneal- og æggelederdeltagere i fase 1- og fase 1-T-delene af dette forsøg skal have enten målbar cancer efter RECIST 1.1-kriterier eller et forhøjet cancerantigen (CA)125-niveau mindst to gange den øvre grænse for normal ved to separate lejligheder med mindst 1 dag, men ikke mere end 3 måneders mellemrum; mindst én af prøverne skal være inden for 1 uge efter behandlingsstart; patienter med både forhøjet CA125 og målbar cancer vil blive fulgt af RECIST 1.1 kriterier; patienter med kun et forhøjet CA125-niveau vil blive fulgt af modificerede Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) kriterier
• Deltagere i fase II-delen af ​​forsøget skal have målbar sygdom efter RECIST 1.1-kriterier
• Brystkræftdeltagere skal have målbar sygdom efter RECIST-kriterier

• TIDLIGERE BEHANDLING FASE I og FASE I-T:

  • Tidligere kemoterapi til ovariecancerpatienter skal have inkluderet et førstelinjes platinbaseret regime med eller uden intravenøs konsolideringskemoterapi
  • Brystkræftpatienter skal være vendt tilbage efter både en behandling med Adriamycin og taxan
  • Tidligere hormonbaseret behandling for ovarie-, primær peritoneal serøs, æggelederkræft eller brystkræft er acceptabel
  • Patienter har muligvis ikke haft en tidligere PAR-polymerase (PARP)-hæmmer i tilbagevendende eller metastaserende omgivelser; forudgående behandling med BSI-201 (iniparib) er tilladt
  • Patienter har muligvis ikke tidligere haft et anti-angiogent middel i recidiverende eller metastaserende omgivelser

• TIDLIGERE TERAPI FASE II:

  • Tidligere kemoterapi skal have inkluderet et førstelinjes platinbaseret regime med eller uden intravenøs konsolideringskemoterapi
  • Tidligere hormonbaseret behandling for ovarie-, primær peritoneal serøs eller æggelederkræft er acceptabel
  • Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget en PARP-hæmmer; forudgående behandling med BSI-201 er tilladt
  • Patienter har muligvis ikke tidligere haft et anti-angiogent middel i den tilbagevendende indstilling
  • Patienter kan have modtaget op til 1 ikke-platinbaseret behandlingslinje i den tilbagevendende indstilling
  • Patienter kan have modtaget et ubegrænset antal platin-baserede behandlinger i den tilbagevendende indstilling
  • Patienter bør have platinfølsom sygdom, hvor platinfølsom sygdom er defineret som at have haft > 6 måneders interval siden sidst modtog platinbehandling før sygdommens tilbagefald; Patienter skal have haft et tidligere respons, mens de var i behandling med platin og kan ikke have oplevet sygdomsprogression, mens de fik platin
• Forsøgspersoner kan begynde cediranib og olaparib mindst 3 uger efter deres sidste dosis kemoterapi eller hormonbehandling, forudsat at de ellers er kvalificerede
• Estimeret forventet levetid på mere end 6 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky > 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL

• Hæmoglobin > 9 g/dL

  • For patienter, der er tilmeldt fase 1-T-delen af ​​protokollen, skal hæmoglobinet være >= 10 g/dL
• Total bilirubin inden for 1,5 gange den øvre grænse for normale institutionelle grænser
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< den institutionelle øvre grænse for normal normal eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal
• Mindre end eller lig med 1+ proteinuri på to på hinanden følgende målepinde taget med mindst 1 uges mellemrum, eller < 1 g protein ved 24-timers urinopsamling eller et urinprotein:kreatininforhold på < 1
• Troponin T eller I inden for normale institutionelle grænser
• Koagulationsparametre (internationalt normaliseret forhold [INR], aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) inden for 1,25 x den øvre grænse af normale institutionelle grænser, undtagen hvor en Lupus-antikoagulant er blevet bekræftet
• Toksiciteter ved tidligere behandling (undtagen alopeci) bør opløses til mindre end eller lig med grad 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0); patienter med langvarig stabil grad 2 neuropati kan overvejes efter diskussion med den overordnede hovedforsker (PI)
• Personer med behandlet begrænset stadium af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen er kvalificerede; forsøgspersoner med tidligere cancer behandlet med en helbredende hensigt uden tegn på tilbagevendende sygdom 5 år efter diagnosen og vurderet af investigator til at have lav risiko for tilbagefald er kvalificerede; forsøgspersoner med andre samtidige eller tidligere invasive maligniteter er ikke kvalificerede

• Patienter, der har følgende risikofaktorer, anses for at have øget risiko for hjertetoksicitet; disse patienter bør have øget overvågning:

  • Forudgående behandling med antracykliner
  • Forudgående behandling med trastuzumab
  • En New York Heart Association klassificering af II kontrolleret med behandling
  • Forudgående central thorax strålebehandling (RT), herunder RT til hjertet
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 12 måneder (patienter med anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder er udelukket fra undersøgelsen)
• Virkningerne af cediranib og olaparib på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 3 måneder efter behandlingsophør; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
• Patienter skal være i stand til at tolerere oral medicin og ikke have mave-tarmsygdomme, der vil udelukke absorption af cediranib eller olaparib
• Patienter skal være villige og i stand til at kontrollere og registrere daglige blodtryksmålinger

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der blev administreret mere end 3 uger tidligere
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre forsøgsmidler og har heller ikke deltaget i en undersøgelse inden for de seneste 4 uger; forsøgspersoner har muligvis ikke modtaget tidligere behandling, der påvirker den vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF)-vejen i tilbagevendende omgivelser, inklusive thalidomid, bevacizumab, sunitinib eller sorafenib; i fase I-delen af ​​forsøget har forsøgspersoner muligvis ikke modtaget tidligere behandling med oregovomab (OvaRex) eller andre antistoffer, der kan interferere med CA-125-målinger
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser, rygmarvskompression eller tegn på symptomatisk hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom som noteret på computertomografi (CT) eller MR-scanninger bør ikke inkluderes i denne undersøgelse, da neurologisk dysfunktion kan forvirre evalueringen af ​​neurologisk og andre bivirkninger begivenheder; screeningbilleddannelse for at udelukke hjernemetastaser er ikke påkrævet til screening, men bør udføres før studieindskrivning, hvis det er klinisk indiceret; patienter med behandlede hjernemetastaser og opløsning af eventuelle associerede symptomer skal demonstrere stabil post-terapeutisk billeddannelse i mindst 6 måneder efter behandling før start af forsøgslægemidlet
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cediranibmaleat eller olaparib
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4), er ikke kvalificerede; dihydropyridin calciumkanalblokkere er tilladt til behandling af hypertension

• Patienter med nogen af ​​følgende:

  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for seks måneder

  • Patienter med korrigeret QT (QTc) forlængelse > 500 msek eller anden signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet noteret inden for 14 dage efter behandlingen

    • For patienter, der er indskrevet i fase 1-T-delen af ​​protokollen, bør QTc ikke overstige 470 msek.
  • New York Heart Association (NYHA) klassificering af III eller IV
  • Hvis hjertefunktionsvurdering er klinisk indiceret eller udført: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end normalt ifølge institutionelle retningslinjer, eller < 55 %, hvis tærskel for normal ikke andet er specificeret af institutionelle retningslinjer
  • Tilstand, der kræver samtidig brug af lægemidler eller biologiske lægemidler med pro-arytmisk potentiale
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for seks måneder
• Patienter har muligvis ingen tegn på allerede eksisterende utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som et systolisk blodtryk [BP] på > 140 mmHg eller et diastolisk BP på > 90 mmHg), og skal have et normalt blodtryk (=< 140/90 mmHg) taget i klinikken af ​​en læge inden for 2 uger før påbegyndelse af studiet; patienter med hypertension kan behandles med op til maksimalt tre antihypertensive lægemidler; patienter, der er på tre antihypertensive medicin, skal aktivt følges af en kardiolog eller blodtryksspecialist til styring af blodtrykket, mens de er på protokol
• Enhver tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom eller vaskulær sygdom (aortaaneurisme eller aortadissektion)
• Ustabil angina
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af cediranib
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces
• Aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion eller tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion inden for 3 måneder før start af undersøgelsesmedicin
• Aktuel afhængighed af intravenøs (IV) hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)
• Bevis på koagulopati eller blødende diatese; terapeutisk antikoagulering for tidligere tromboemboliske hændelser er tilladt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi cediranib og olaparib er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med cediranib og olaparib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med cediranib eller olaparib; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive individer er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med cediranib eller olaparib; desuden har disse personer øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi
• Patienter må ikke bruge naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler", mens de deltager i denne undersøgelse
• Ingen tegn, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myelogen leukæmi (AML) på perifert blodudstrygning eller knoglemarvsbiopsi, hvis det er klinisk indiceret