Dendritiska cellcancervaccin för höggradigt gliom (GBM-Vax)

Vaccination är en framgångssaga inom modern medicin och dess principer har visat sig vara giltiga i olika arter, åtminstone när det gäller infektionssjukdomar. I dagsläget finns det liten anledning att tro att detta inte skulle vara sant när det gäller tumörer. Det är nu allmänt erkänt att mänskliga tumörer bär på en mutationell antigen (icke-själv) repertoar av immunogen potential som kan vara ett lämpligt mål för antitumörimmunterapi. Under de senaste åren pekar ackumulerande bevis från musexperiment på att man kan immunisera profylaktiskt mot cancer lika effektivt som mot ett smittämne. Men i motsats till de flesta experimentella mustumörmodeller har mänskliga tumörer i allmänhet funnits inom sin värd under lång tid och därmed haft möjlighet att påverka sin mikromiljö och den större immunologiska miljön. Antigener med förmåga att förmedla specifik avstötning hittades i såväl mänskliga som mustumörer.

Många av de kliniska prövningarna med dendritiska celler (DC)-baserade cancervaccinationstekniker utformades för behandling av melanom. Andra viktiga sjukdomar där DC-baserad cancervaccination studerades är prostatacancer, B-cellslymfom, njurcellscancer, gliom och glioblastom, bröst- och äggstockscancer, gastrointestinala cancer och utvalda solida pediatriska tumörer. I de flesta av dessa försök hittades en del in vivo och/eller in vitro bevis för generering av antitumörimmunitet och till och med fullständig eller partiell remission av tumören observerades i utvalda fall. Den första fas III-studien som visar effekten av DC-cancervaccination för behandling av prostatacancer rapporterades nyligen (www.dendreon.com). Även patienter som lider av glioblastoma multiforme verkar dra nytta av DC-cancerimmunterapi. De biverkningar som observerades vid DC-cancervaccinationer beskrevs vanligtvis som milda och inte begränsande för användningen.

Vi utvecklade en DC-cancervaccinteknologi, Trivax, som främjade designen av DC-cancerimmunterapi i en kritisk aspekt. Det är det första sådana vaccinet som möjliggör frisättning av det immunmodulerande cytokinet interleukin (IL) -12. Trivax består av IL-12-utsöndrande DCs och en blandning av proteintumörantigener härledda från den individuella patientens tumörceller. Ingen syntetisk tumörantigenkomponent är inblandad. Båda komponenterna i Trivax kommer från den enskilda patienten och används endast för behandling av denna patient. Trivax representerar därför en helt individualiserad somatisk cellterapimedicin. Trimeds tidiga kliniska utvärderingar av patienter som lider av njurcancer, prostatacancer, skeletttumörer och barndomsmaligniteter har bekräftat säkerheten och genomförbarheten av Trivax-teknologin.

Glioblastoma multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) är den mest maligna astrocytiska tumören, sammansatt av dåligt differentierade neoplastiska astrocyter. Histopatologiska egenskaper inkluderar cellulär polymorfism, nukleär atypi, livlig mitotisk aktivitet, vaskulär trombos, mikrovaskulär proliferation och nekros. GBM drabbar vanligtvis patienter i olika åldrar från barndomen och upp till hög ålder. Det är företrädesvis beläget i hjärnhalvorna. GBM kan utvecklas från diffusa astrocytom WHO grad II eller anaplastiska astrocytom (sekundär GBM), men oftare manifesterar de sig efter en kort klinisk historia de novo, utan tecken på en mindre maligna prekursorskada (primär GBM). Trots modern onkologisk behandling förblir prognosen för GBM dyster, med en medianöverlevnad på drygt 1 år.

GBM-Vax är en randomiserad, öppen, 2-armad, multicenter, fas II klinisk studie med båda grupperna som genomgår kirurgi och får standardterapi med Temozolomide och strålbehandling; och behandlingsgruppen som utöver standardterapin får cancerimmunterapi med Trivax. Vårt mål är att utöka terapialternativen för närvarande inklusive kirurgi, bestrålning och Temozolomide med DC-cancervaccination för att förbättra den dåliga prognosen för patienter med GBM.

Huvudmål

• Progressionsfri överlevnad mätt i procent av icke-progressiva patienter med nydiagnostiserad GBM 12 månader efter en postoperativ MR-undersökning behandlad enligt gällande standard (kirurgisk resektion, bestrålning, oral kemoterapi med Temozolomide) och Trivax, en autolog DC-cancervaccin laddat med autologt tumörprotein, som tilläggsterapi (grupp A), i jämförelse med patienter som får standardbehandling utan Trivax (grupp B).

Sekundära mål

• Progressionsfri överlevnad mätt i procent av icke-progressiva patienter med nydiagnostiserad GBM 18 och 24 månader efter en postoperativ MR-undersökning som fick standardbehandling och Trivax som tilläggsbehandling (grupp A), jämfört med patienter som får standardbehandling utan Trivax (grupp B).
• Förlängning av den totala överlevnaden för patienter med nydiagnostiserad GBM som får standardbehandling och Trivax som tilläggsbehandling, jämfört med patienter som får standardbehandling utan Trivax.
• Livskvalitet hos patienter som behandlas med Trivax som tilläggsbehandling med ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus jämfört med livskvaliteten för patienter som får standardterapi (för studiepatienter äldre 18 år).

Antal försökspersoner Totalt kommer 56 patienter att inkluderas i studien. Studien består av 2 armar och minst 28 patienter bör slumpmässigt tilldelas en av de två armarna. Det förväntas att rekrytera studiepatienterna inom en period av ett år. Randomisering baseras på stratifiering enligt studieplatser i förhållandet 1:1. Patienter yngre än 18 år kommer inte att randomiseras utan kommer alla att få tilläggsbehandling med Trivax. Vi känner att det inte bara vore att förvänta sig av barn att förstå och acceptera att det finns en ny behandling tillgänglig, utan bara varannan patient kommer att få den. Tydligen kommer patienter yngre än 18 år inte att analyseras tillsammans med vuxna patienter i samband med studien; och pediatriska patienter kommer inte att räknas till rekryteringstalet på 2 x 28. Resultaten som erhålls hos pediatriska GBM-patienter kommer således inte att påverka resultatet av studien hos patienter äldre än 18 år.