Dendritesejtes rák elleni vakcina magas fokú gliomára (GBM-Vax)

A vakcinázás sikertörténet a modern orvostudományban, és alapelvei különböző fajokra érvényesek, legalábbis a fertőző betegségek esetében. A mai állás szerint kevés okunk van azt hinni, hogy ez a daganatok esetében ne lenne igaz. Ma már általánosan elismert tény, hogy az emberi daganatok olyan mutációs antigén (nem saját) repertoárt hordoznak, amely immunogén potenciállal rendelkezik, amely alkalmas célpont lehet a daganatellenes immunterápia számára. Az elmúlt évek során az egérkísérletek során felgyülemlett bizonyítékok azt mutatják, hogy a rákos megbetegedések ellen profilaktikusan ugyanolyan hatékonyan lehet immunizálni, mint egy fertőző ágens ellen. A legtöbb kísérleti egértumormodelltől eltérően azonban az emberi daganatok általában hosszú ideje a gazdájukban vannak, és így lehetőségük volt befolyásolni mikrokörnyezetüket és a nagyobb immunológiai környezetet. Specifikus kilökődést közvetíteni képes antigéneket találtak humán és egér daganatokban is.

A dendritesejtes (DC) alapú rákvakcinációs technikákat alkalmazó klinikai vizsgálatok közül sokat a melanoma kezelésére terveztek. További fontos betegségek, amelyekben a DC-alapú rákvakcinációt tanulmányozták, többek között a prosztatarák, a B-sejtes limfóma, a vesesejtes karcinóma, a glióma és a glioblasztóma, az emlő- és petefészekrák, a gyomor-bélrendszeri rák és a kiválasztott szilárd gyermekdaganatok. A legtöbb ilyen kísérletben in vivo és/vagy in vitro bizonyítékot találtak a daganatellenes immunitás kialakulására, és egyes esetekben a daganat teljes vagy részleges remisszióját is megfigyelték. A közelmúltban jelentették be az első III. fázisú vizsgálatot, amely bemutatja a DC rák elleni védőoltás hatékonyságát a prosztatarák kezelésében (www.dendreon.com). Úgy tűnik, hogy a glioblastoma multiforme-ban szenvedő betegek is részesülnek a DC rák immunterápiájából. A DC rák elleni védőoltások során megfigyelt mellékhatások általában enyhék, és nem korlátozzák az alkalmazást.

Kifejlesztettünk egy egyenáramú rákvakcina technológiát, a Trivaxot, amely egy kritikus szempontban mozdítja elő a DC rák immunterápia tervezését. Ez az első ilyen vakcina, amely lehetővé teszi az immunmoduláló citokin interleukin (IL) -12 felszabadítását. A Trivax IL-12-t szekretáló DC-kből és az egyes páciens tumorsejtjéből származó fehérje tumorantigének keverékéből áll. Szintetikus tumorantigén komponens nem vesz részt. A Trivax mindkét összetevője az egyes betegektől származik, és csak ennek a betegnek a kezelésére használják. A Trivax tehát egy teljesen egyénre szabott szomatikus sejtterápiás gyógyszer. A Trimed korai klinikai értékelései veserákkal, prosztatarákban, csontdaganatokban és gyermekkori rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél megerősítették a Trivax technológia biztonságosságát és megvalósíthatóságát.

A Glioblastoma multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) a legrosszindulatúbb asztrocita daganat, amely rosszul differenciált neoplasztikus asztrocitákból áll. A hisztopatológiai jellemzők közé tartozik a celluláris polimorfizmus, a nukleáris atípia, az élénk mitotikus aktivitás, a vaszkuláris trombózis, a mikrovaszkuláris proliferáció és a nekrózis. A GBM jellemzően különböző korú betegeket érint, gyermekkortól kezdve egészen magas életkorig. Előnyösen az agyféltekékben helyezkedik el. A GBM kialakulhat a WHO II fokozatú diffúz asztrocitómákból vagy anaplasztikus asztrocitómákból (másodlagos GBM), de gyakrabban, de novo rövid klinikai anamnézis után nyilvánulnak meg, kevésbé rosszindulatú prekurzor lézió (primer GBM) bizonyítéka nélkül. A modern onkológiai kezelés ellenére a GBM prognózisa továbbra is rossz, a medián túlélés alig haladja meg az 1 évet.

A GBM-Vax egy randomizált, nyílt, 2 karból álló, többközpontú, II. fázisú klinikai vizsgálat, amelyben mindkét csoport műtéten esett át, és standard temozolomid- és sugárkezelésben részesült; és az a kezelési csoport, amely a standard terápia mellett rák elleni immunterápiát is kap Trivax-szal. Célunk, hogy a jelenlegi terápiás lehetőségeket kiterjesszük, beleértve a műtétet, a besugárzást és a Temozolomide-ot a DC rák elleni védőoltással, hogy javítsuk a GBM-ben szenvedő betegek rossz prognózisát.

Elsődleges feladat

• A progressziómentes túlélés az újonnan diagnosztizált GBM-ben szenvedő nem-progresszív betegek százalékában mérve 12 hónappal a posztoperatív MRI-vizsgálat után, amelyet a jelenlegi szabvány szerint kezeltek (műtéti reszekció, besugárzás, orális kemoterápia Temozolomide-dal) és a Trivax, egy autológ. Autológ tumorfehérjével feltöltött DC rákvakcina kiegészítő terápiaként (A csoport), összehasonlítva a Trivax nélküli standard kezelésben részesülő betegekkel (B csoport).

Másodlagos célok

• A progressziómentes túlélés az újonnan diagnosztizált GBM-ben szenvedő, nem progresszív betegek százalékában mérve 18 és 24 hónappal a posztoperatív MRI-vizsgálat után, standard kezelésben és Trivax-kezelésben kiegészítő terápiaként (A csoport), összehasonlítva a standard kezelésben részesülő betegekkel Trivax nélkül. (B csoport).
• Az újonnan diagnosztizált GBM-ben szenvedő betegek általános túlélése, akik standard kezelésben részesültek és Trivax-ot kiegészítő terápiaként kaptak, összehasonlítva a Trivax nélküli standard kezelésben részesülő betegekkel.
• Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) kiegészítő terápiaként Trivax-szal kezelt betegek életminősége a standard terápiában részesülő betegek életminőségéhez viszonyítva (18 évesnél idősebb vizsgálati betegek esetében).

Az alanyok száma Összesen 56 beteget vonnak be a vizsgálatba. A vizsgálat 2 karból áll, és legalább 28 beteget kell véletlenszerűen beosztani a két kar egyikébe. A vizsgálati betegeket egy éven belül várhatóan toborozza. A véletlenszerű besorolás a vizsgálati helyszínek szerinti rétegződésen alapul, 1:1 arányban. A 18 évnél fiatalabb betegeket nem randomizálják, hanem mindannyian kiegészítő kezelésben részesülnek Trivax-szal. Úgy érezzük, nem csak azt várnánk el a gyerekektől, hogy megértsék és elfogadják, hogy van új kezelés, hanem csak minden második beteg kapja meg. Nyilvánvaló, hogy a 18 évnél fiatalabb betegeket nem elemezzük együtt a felnőtt betegekkel a vizsgálat keretében; és a gyermekbetegek nem számítanak bele a 2 x 28-as felvételi számba. Így a gyermekkori GBM-betegeknél kapott eredmények nem befolyásolják a 18 évnél idősebb betegek vizsgálatának kimenetelét.