Vacuna contra el cáncer de células dendríticas para el glioma de alto grado (GBM-Vax)

La vacunación representa un caso de éxito en la medicina moderna y sus principios han demostrado ser válidos en diferentes especies, al menos en el caso de enfermedades infecciosas. A día de hoy, hay pocas razones para creer que esto no sería cierto en el caso de los tumores. Ahora se reconoce generalmente que los tumores humanos portan un repertorio antigénico mutacional (no propio) de potencial inmunogénico que puede ser un objetivo adecuado para la terapia inmunológica antitumoral. Durante los últimos años, la evidencia acumulada de experimentos con ratones indica que uno puede inmunizar profilácticamente contra el cáncer con la misma eficacia que contra un agente infeccioso. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los modelos experimentales de tumores en ratones, los tumores humanos en general han estado dentro de su huésped durante mucho tiempo y, por lo tanto, tuvieron la oportunidad de influir en su microambiente y en el entorno inmunológico más amplio. Se encontraron antígenos capaces de mediar en el rechazo específico tanto en tumores humanos como en ratones.

Muchos de los ensayos clínicos que utilizaron técnicas de vacunación contra el cáncer basadas en células dendríticas (DC) se diseñaron para el tratamiento del melanoma. Otras enfermedades importantes en las que se estudió la vacunación contra el cáncer basada en DC incluyen cáncer de próstata, linfoma de células B, carcinoma de células renales, glioma y glioblastoma, cáncer de mama y de ovario, cáncer gastrointestinal y tumores pediátricos sólidos seleccionados. En la mayoría de estos ensayos se encontró alguna evidencia in vivo y/o in vitro de la generación de inmunidad antitumoral e incluso se observó una remisión total o parcial del tumor en casos seleccionados. Recientemente se informó el primer ensayo de fase III que demuestra la eficacia de la vacunación contra el cáncer DC para el tratamiento del cáncer de próstata (www.dendreon.com). También los pacientes que padecen glioblastoma multiforme parecen beneficiarse de la inmunoterapia contra el cáncer DC. Los efectos secundarios observados en las vacunas contra el cáncer de DC generalmente se describieron como leves y no limitantes de la aplicación.

Desarrollamos una tecnología de vacuna contra el cáncer de DC, Trivax, que avanza en el diseño de la inmunoterapia contra el cáncer de DC en un aspecto crítico. Es la primera vacuna de este tipo que permite la liberación de la citocina interleucina (IL) -12 inmunomoduladora. Trivax se compone de DC secretoras de IL-12 y una mezcla de antígenos tumorales proteicos derivados de las células tumorales del paciente individual. No está implicado ningún componente de antígeno tumoral sintético. Ambos componentes de Trivax se derivan del paciente individual y se usan solo para el tratamiento de este paciente. Por lo tanto, Trivax representa un medicamento de terapia de células somáticas completamente individualizado. Las primeras evaluaciones clínicas de Trimed en pacientes que padecían cáncer de riñón, cáncer de próstata, tumores óseos y neoplasias malignas infantiles han confirmado la seguridad y viabilidad de la tecnología Trivax.

El glioblastoma multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) es el tumor astrocítico más maligno, compuesto por astrocitos neoplásicos pobremente diferenciados. Las características histopatológicas incluyen polimorfismo celular, atipia nuclear, actividad mitótica intensa, trombosis vascular, proliferación microvascular y necrosis. El GBM generalmente afecta a pacientes de varias edades, desde la infancia hasta la vejez. Se localiza preferentemente en los hemisferios cerebrales. El GBM puede desarrollarse a partir de astrocitomas difusos de grado II de la OMS o astrocitomas anaplásicos (GBM secundario), pero con mayor frecuencia se manifiestan después de una breve historia clínica de novo, sin evidencia de una lesión precursora menos maligna (GBM primario). A pesar del tratamiento oncológico moderno, el pronóstico de GBM sigue siendo sombrío, con una mediana de supervivencia de poco más de 1 año.

GBM-Vax es un estudio clínico de fase II, aleatorizado, abierto, de 2 brazos, multicéntrico, en el que ambos grupos se sometieron a cirugía y recibieron terapia estándar con temozolomida y radioterapia; y el grupo de tratamiento que además de la terapia estándar recibe inmunoterapia contra el cáncer con Trivax. Nuestro objetivo es ampliar las opciones de terapia que actualmente incluyen cirugía, irradiación y temozolomida con vacunación contra el cáncer DC para mejorar el mal pronóstico de los pacientes con GBM.

Objetivo primario

• Supervivencia libre de progresión medida como porcentaje de pacientes no progresivos con GBM recién diagnosticado 12 meses después de una resonancia magnética postoperatoria tratados de acuerdo con el estándar actual (resección quirúrgica, irradiación, quimioterapia oral con temozolomida) y Trivax, un autólogo Vacuna DC contra el cáncer cargada con proteína tumoral autóloga, como terapia adicional (grupo A), en comparación con pacientes que reciben tratamiento estándar sin Trivax (grupo B).

Objetivos secundarios

• Supervivencia libre de progresión medida como porcentaje de pacientes no progresivos con GBM recién diagnosticado 18 y 24 meses después de una resonancia magnética posoperatoria que reciben tratamiento estándar y Trivax como terapia adicional (grupo A), en comparación con pacientes que reciben tratamiento estándar sin Trivax (grupo B).
• Extensión de la supervivencia general de los pacientes con GBM recién diagnosticado que reciben tratamiento estándar y Trivax como terapia complementaria, en comparación con los pacientes que reciben tratamiento estándar sin Trivax.
• Calidad de vida en pacientes tratados con Trivax como terapia complementaria utilizando el estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) en comparación con la calidad de vida de los pacientes que recibieron la terapia estándar (para pacientes del estudio mayores de 18 años).

Número de sujetos En total, 56 pacientes se inscribirán en el estudio. El estudio consta de 2 brazos y al menos 28 pacientes deben asignarse al azar a uno de los dos brazos. Se espera reclutar a los pacientes del estudio en un plazo de un año. La aleatorización se basa en la estratificación según los sitios de estudio en una proporción de 1:1. Los pacientes menores de 18 años no serán aleatorizados, pero todos recibirán una terapia adicional con Trivax. Creemos que no sería solo esperar que los niños comprendieran y aceptaran que hay un nuevo tratamiento disponible, pero que solo uno de cada dos pacientes lo recibirá. Obviamente, los pacientes menores de 18 años no serán analizados junto con pacientes adultos en el contexto del estudio; y los pacientes pediátricos no contarán para el número de reclutamiento de 2 x 28. Por lo tanto, los resultados obtenidos en pacientes pediátricos con GBM no influirán en el resultado del estudio en pacientes mayores de 18 años.