Dendritisk cellekreftvaksine for høygradig gliom (GBM-Vax)

Vaksinasjon representerer en suksesshistorie i moderne medisin, og dens prinsipper har vist seg å være gyldige i forskjellige arter, i det minste når det gjelder infeksjonssykdommer. Per i dag er det liten grunn til å tro at dette ikke vil være sant når det gjelder svulster. Det er nå generelt anerkjent at humane svulster bærer et mutasjonsantigenisk (ikke-selv) repertoar av immunogent potensial som kan være et passende mål for antitumorimmunterapi. I løpet av de siste årene har akkumulerende bevis fra museeksperimenter indikerer at man kan immunisere profylaktisk mot kreft like effektivt som mot et smittestoff. Men i motsetning til de fleste eksperimentelle musetumormodeller, har menneskelige svulster generelt vært inne i verten i lang tid og dermed hatt muligheten til å påvirke mikromiljøet og det større immunologiske miljøet. Antigener som er i stand til å mediere spesifikk avstøtning ble funnet i humane så vel som i musesvulster.

Mange av de kliniske studiene med bruk av dendritiske celler (DC)-baserte kreftvaksinasjonsteknikker ble designet for behandling av melanom. Andre viktige sykdommer der DC-basert kreftvaksinasjon ble studert inkluderer prostatakreft, B-celle lymfom, nyrecellekarsinom, gliom og glioblastom, bryst- og eggstokkreft, gastrointestinal kreft og utvalgte solide pediatriske svulster. I de fleste av disse forsøkene ble det funnet noe in vivo og/eller in vitro bevis for generering av antitumorimmunitet, og til og med fullstendig eller delvis remisjon av svulsten ble observert i utvalgte tilfeller. Den første fase III-studien som viser effekten av DC-kreftvaksinasjon for behandling av prostatakreft ble nylig rapportert (www.dendreon.com). Også pasienter som lider av glioblastoma multiforme ser ut til å ha nytte av DC-kreftimmunterapi. Bivirkningene som ble observert ved DC-kreftvaksinasjoner ble vanligvis beskrevet som milde og ikke begrensende for bruken.

Vi utviklet en DC-kreftvaksineteknologi, Trivax, som fremmer utformingen av DC-kreftimmunterapi i ett kritisk aspekt. Det er den første slike vaksinen som gjør det mulig å frigjøre det immunmodulerende cytokinet interleukin (IL) -12. Trivax består av IL-12-utskillende DC-er og en blanding av proteintumorantigener avledet fra den enkelte pasients tumorceller. Ingen syntetisk tumorantigenkomponent er involvert. Begge komponentene i Trivax er avledet fra den enkelte pasient og brukes kun til behandling av denne pasienten. Trivax representerer derfor en fullt individualisert somatisk celleterapimedisin. Trimeds tidlige kliniske evalueringer av pasienter som lider av nyrekreft, prostatakreft, beinsvulster og maligniteter i barndommen har bekreftet sikkerheten og gjennomførbarheten til Trivax-teknologien.

Glioblastoma multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) er den mest ondartede astrocytiske svulsten, sammensatt av dårlig differensierte neoplastiske astrocytter. Histopatologiske trekk inkluderer cellulær polymorfisme, nukleær atypi, rask mitotisk aktivitet, vaskulær trombose, mikrovaskulær proliferasjon og nekrose. GBM påvirker vanligvis pasienter i forskjellige aldre fra barndommen og opp til høy alder. Det er fortrinnsvis plassert i hjernehalvdelene. GBM kan utvikle seg fra diffuse astrocytomer WHO grad II eller anaplastiske astrocytomer (sekundær GBM), men oftere manifesterer de seg etter en kort klinisk historie de novo, uten bevis på en mindre ondartet forløperlesjon (primær GBM). Til tross for moderne onkologisk behandling er prognosen for GBM fortsatt dyster, med en median overlevelse på litt over 1 år.

GBM-Vax er en randomisert, åpen, 2-arm, multisenter, fase II klinisk studie med begge grupper som gjennomgår kirurgi og får standardbehandling med Temozolomide og strålebehandling; og behandlingsgruppen som i tillegg til standardbehandlingen får kreftimmunbehandling med Trivax. Vårt mål er å utvide behandlingsalternativene for øyeblikket, inkludert kirurgi, bestråling og temozolomid med DC-kreftvaksinasjon for å forbedre den dårlige prognosen for pasienter med GBM.

Hovedmål

• Progresjonsfri overlevelse målt som prosentandel av ikke-progressive pasienter med nylig diagnostisert GBM 12 måneder etter en postoperativ MR-skanning behandlet i henhold til gjeldende standard (kirurgisk reseksjon, bestråling, oral kjemoterapi med Temozolomide), og Trivax, en autolog DC kreftvaksine ladet med autologt tumorprotein, som tilleggsbehandling (gruppe A), sammenlignet med pasienter som får standardbehandling uten Trivax (gruppe B).

Sekundære mål

• Progresjonsfri overlevelse målt som prosentandel av ikke-progressive pasienter med nylig diagnostisert GBM 18 og 24 måneder etter en postoperativ MR-skanning som mottok standardbehandling og Trivax som tilleggsbehandling (gruppe A), sammenlignet med pasienter som får standardbehandling uten Trivax (gruppe B).
• Forlengelse av total overlevelse for pasienter med nylig diagnostisert GBM som får standardbehandling og Trivax som tilleggsbehandling, sammenlignet med pasienter som får standardbehandling uten Trivax.
• Livskvalitet hos pasienter behandlet med Trivax som tilleggsbehandling ved bruk av ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus sammenlignet med livskvaliteten til pasienter som får standardbehandling (for studiepasienter eldre 18 år).

Antall forsøkspersoner Totalt vil 56 pasienter bli registrert i studien. Studien består av 2 armer og minst 28 pasienter bør tildeles tilfeldig til en av de to armene. Det forventes å rekruttere studiepasientene innen en periode på ett år. Randomisering er basert på stratifisering i henhold til studiesteder i forholdet 1:1. Pasienter yngre enn 18 år vil ikke bli randomisert, men vil alle motta tilleggsbehandling med Trivax. Vi føler at det ikke bare ville være å forvente av barn å forstå og akseptere at det er en ny behandling tilgjengelig, men at bare annenhver pasient vil motta den. Det er klart at pasienter yngre enn 18 år ikke vil bli analysert sammen med voksne pasienter i sammenheng med studien; og pediatriske pasienter vil ikke telle med i rekrutteringstallet på 2 x 28. Resultatene oppnådd hos pediatriske GBM-pasienter vil således ikke påvirke resultatet av studien hos pasienter eldre enn 18 år.