Vaccino contro il cancro a cellule dendritiche per glioma di alto grado (GBM-Vax)

La vaccinazione rappresenta una storia di successo nella medicina moderna ei suoi principi si sono rivelati validi in diverse specie, almeno nel caso delle malattie infettive. Ad oggi, ci sono poche ragioni per credere che questo non sarebbe vero nel caso dei tumori. È ora generalmente riconosciuto che i tumori umani portano un repertorio antigenico mutazionale (non self) di potenziale immunogenico che può essere un bersaglio adatto per l'immunoterapia antitumorale. Negli ultimi anni, l'accumulazione di prove da esperimenti sui topi indica che si può immunizzare profilatticamente contro i tumori con la stessa efficacia che contro un agente infettivo. Tuttavia, contrariamente alla maggior parte dei modelli sperimentali di tumore del topo, i tumori umani sono stati generalmente all'interno del loro ospite per molto tempo e quindi hanno avuto l'opportunità di influenzare il loro microambiente e il più ampio ambiente immunologico. Antigeni in grado di mediare il rigetto specifico sono stati trovati sia nei tumori umani che nei topi.

Molti degli studi clinici che utilizzano tecniche di vaccinazione contro il cancro basate su cellule dendritiche (DC) sono stati progettati per il trattamento del melanoma. Altre importanti malattie in cui è stata studiata la vaccinazione contro il cancro a base di DC includono il cancro alla prostata, il linfoma a cellule B, il carcinoma a cellule renali, il glioma e il glioblastoma, il cancro al seno e alle ovaie, il cancro gastrointestinale e tumori pediatrici solidi selezionati. Nella maggior parte di questi studi sono state trovate alcune prove in vivo e/o in vitro per la generazione di immunità antitumorale e in casi selezionati è stata osservata anche la remissione completa o parziale del tumore. Il primo studio di fase III che dimostra l'efficacia della vaccinazione contro il cancro DC per il trattamento del cancro alla prostata è stato riportato di recente (www.dendreon.com). Anche i pazienti affetti da glioblastoma multiforme sembrano trarre beneficio dalla terapia immunitaria contro il cancro DC. Gli effetti collaterali osservati nelle vaccinazioni contro il cancro DC sono stati generalmente descritti come lievi e non limitanti l'applicazione.

Abbiamo sviluppato una tecnologia per il vaccino contro il cancro DC, Trivax, avanzando nella progettazione della terapia immunitaria contro il cancro DC in un aspetto critico. È il primo vaccino di questo tipo che consente il rilascio della citochina immunomodulante interleuchina (IL) -12. Trivax è composto da DC secernenti IL-12 e da una miscela di antigeni tumorali proteici derivati ​​dalle cellule tumorali del singolo paziente. Non è coinvolto alcun componente di antigene tumorale sintetico. Entrambi i componenti di Trivax derivano dal singolo paziente e sono utilizzati solo per il trattamento di questo paziente. Trivax rappresenta pertanto un medicinale di terapia cellulare somatica completamente individualizzato. Le prime valutazioni cliniche di Trimed in pazienti affetti da cancro del rene, cancro alla prostata, tumori ossei e tumori maligni dell'infanzia hanno confermato la sicurezza e la fattibilità della tecnologia Trivax.

Il glioblastoma multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) è il tumore astrocitario più maligno, composto da astrociti neoplastici scarsamente differenziati. Le caratteristiche istopatologiche includono polimorfismo cellulare, atipia nucleare, vivace attività mitotica, trombosi vascolare, proliferazione microvascolare e necrosi. Il GBM colpisce tipicamente pazienti di varie età a partire dall'infanzia e fino all'età avanzata. Si trova preferenzialmente negli emisferi cerebrali. Il GBM può svilupparsi da astrocitomi diffusi grado II dell'OMS o da astrocitomi anaplastici (GBM secondario), ma più frequentemente si manifestano dopo una breve storia clinica de novo, senza evidenza di una lesione precursore meno maligna (GBM primario). Nonostante il moderno trattamento oncologico, la prognosi del GBM rimane infausta, con una sopravvivenza mediana di poco più di 1 anno.

GBM-Vax è uno studio clinico randomizzato, in aperto, a 2 bracci, multicentrico, di fase II con entrambi i gruppi sottoposti a intervento chirurgico e sottoposti a terapia standard con temozolomide e radioterapia; e il gruppo di trattamento che oltre alla terapia standard riceve l'immunoterapia antitumorale con Trivax. Il nostro obiettivo è estendere le opzioni terapeutiche attualmente incluse la chirurgia, l'irradiazione e la temozolomide con la vaccinazione contro il cancro DC per migliorare la prognosi infausta dei pazienti con GBM.

Obiettivo primario

• Sopravvivenza libera da progressione misurata come percentuale di pazienti non in progressione con GBM di nuova diagnosi 12 mesi dopo una risonanza magnetica postoperatoria trattati secondo lo standard attuale (resezione chirurgica, irradiazione, chemioterapia orale con Temozolomide) e Trivax, un farmaco autologo Vaccino antitumorale DC caricato con proteina tumorale autologa, come terapia aggiuntiva (gruppo A), rispetto ai pazienti che ricevono un trattamento standard senza Trivax (gruppo B).

Obiettivi secondari

• Sopravvivenza libera da progressione misurata come percentuale di pazienti non in progressione con GBM di nuova diagnosi 18 e 24 mesi dopo una risonanza magnetica post-operatoria che hanno ricevuto il trattamento standard e Trivax come terapia aggiuntiva (gruppo A), rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento standard senza Trivax (gruppo B).
• Estensione della sopravvivenza globale dei pazienti con GBM di nuova diagnosi che ricevono un trattamento standard e Trivax come terapia aggiuntiva, rispetto ai pazienti che ricevono un trattamento standard senza Trivax.
• Qualità della vita nei pazienti trattati con Trivax come terapia aggiuntiva utilizzando il performance status dell'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) rispetto alla qualità della vita dei pazienti che ricevono la terapia standard (per i pazienti dello studio di età superiore ai 18 anni).

Numero di soggetti In totale, 56 pazienti saranno arruolati nello studio. Lo studio è composto da 2 bracci e almeno 28 pazienti devono essere assegnati in modo casuale a uno dei due bracci. Si prevede di reclutare i pazienti dello studio entro un periodo di un anno. La randomizzazione si basa sulla stratificazione in base ai centri di studio con un rapporto 1:1. I pazienti di età inferiore ai 18 anni non saranno randomizzati ma riceveranno tutti una terapia aggiuntiva con Trivax. Riteniamo che non sarebbe solo aspettarsi che i bambini capiscano e accettino che è disponibile un nuovo trattamento, ma che solo un paziente su due lo riceverà. Ovviamente, pazienti di età inferiore ai 18 anni non saranno analizzati insieme a pazienti adulti nell'ambito dello studio; e i pazienti pediatrici non verranno conteggiati per il numero di reclutamento di 2 x 28. Pertanto, i risultati ottenuti nei pazienti pediatrici con GBM non influenzeranno l'esito dello studio nei pazienti di età superiore ai 18 anni.