Dendritischer Zellkrebs-Impfstoff für hochgradiges Gliom (GBM-Vax)

Die Impfung ist eine Erfolgsgeschichte in der modernen Medizin und ihre Prinzipien haben sich zumindest bei Infektionskrankheiten bei verschiedenen Arten als gültig erwiesen. Dass dies im Fall von Tumoren nicht zutreffen würde, ist aus heutiger Sicht kaum anzunehmen. Es ist jetzt allgemein anerkannt, dass menschliche Tumore ein mutationsantigenes (nicht-eigenes) Repertoire von immunogenem Potenzial tragen, das ein geeignetes Ziel für eine Antitumor-Immuntherapie sein kann. In den letzten Jahren häuften sich Hinweise aus Mausversuchen, dass man sich prophylaktisch gegen Krebs genauso effektiv immunisieren kann wie gegen einen Infektionserreger. Im Gegensatz zu den meisten experimentellen Maus-Tumormodellen befinden sich menschliche Tumore jedoch im Allgemeinen seit langer Zeit in ihrem Wirt und hatten daher die Möglichkeit, ihre Mikroumgebung und die größere immunologische Umgebung zu beeinflussen. Antigene, die in der Lage sind, eine spezifische Abstoßung zu vermitteln, wurden sowohl in menschlichen als auch in Maustumoren gefunden.

Viele der klinischen Studien, in denen auf dendritischen Zellen (DC) basierende Krebsimpftechniken verwendet wurden, waren für die Behandlung von Melanomen konzipiert. Andere wichtige Erkrankungen, bei denen die DC-basierte Krebsimpfung untersucht wurde, sind Prostatakrebs, B-Zell-Lymphom, Nierenzellkarzinom, Gliom und Glioblastom, Brust- und Eierstockkrebs, Magen-Darm-Krebs und ausgewählte solide pädiatrische Tumore. In den meisten dieser Studien wurde ein gewisser In-vivo- und/oder In-vitro-Beweis für die Erzeugung einer Anti-Tumor-Immunität gefunden, und in ausgewählten Fällen wurde sogar eine vollständige oder teilweise Remission des Tumors beobachtet. Kürzlich wurde über die erste Phase-III-Studie berichtet, die die Wirksamkeit der DC-Krebsimpfung zur Behandlung von Prostatakrebs demonstriert (www.dendreon.com). Auch Patienten, die an Glioblastoma multiforme leiden, scheinen von einer DC-Krebs-Immuntherapie zu profitieren. Die bei DC-Krebsimpfungen beobachteten Nebenwirkungen wurden üblicherweise als mild und nicht einschränkend für die Anwendung beschrieben.

Wir haben eine DC-Krebsimpfstofftechnologie, Trivax, entwickelt, die das Design der DC-Krebs-Immuntherapie in einem entscheidenden Aspekt vorantreibt. Es ist der erste derartige Impfstoff, der das immunmodulatorische Zytokin Interleukin (IL)-12 freisetzen kann. Trivax besteht aus IL-12-sezernierenden DCs und einer Mischung aus Protein-Tumorantigenen, die aus den Tumorzellen des einzelnen Patienten stammen. Es ist keine synthetische Tumorantigenkomponente beteiligt. Beide Komponenten von Trivax stammen von dem einzelnen Patienten und werden nur für die Behandlung dieses Patienten verwendet. Trivax stellt daher ein vollständig individualisiertes Medikament zur Therapie somatischer Zellen dar. Die frühen klinischen Untersuchungen von Trimed bei Patienten mit Nierenkrebs, Prostatakrebs, Knochentumoren und bösartigen Erkrankungen im Kindesalter haben die Sicherheit und Durchführbarkeit der Trivax-Technologie bestätigt.

Glioblastoma multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) ist der bösartigste astrozytäre Tumor, der aus schlecht differenzierten neoplastischen Astrozyten besteht. Zu den histopathologischen Merkmalen gehören zellulärer Polymorphismus, Kernatypie, lebhafte mitotische Aktivität, vaskuläre Thrombose, mikrovaskuläre Proliferation und Nekrose. GBM betrifft typischerweise Patienten unterschiedlichen Alters, beginnend in der Kindheit und bis ins hohe Alter. Es ist bevorzugt in den Gehirnhälften lokalisiert. GBM können sich aus diffusen Astrozytomen WHO-Grad II oder anaplastischen Astrozytomen (sekundäres GBM) entwickeln, häufiger manifestieren sie sich jedoch nach kurzer Anamnese de novo ohne Nachweis einer weniger bösartigen Vorläuferläsion (primäres GBM). Trotz moderner onkologischer Behandlung bleibt die Prognose des GBM mit einer medianen Überlebenszeit von etwas mehr als 1 Jahr düster.

GBM-Vax ist eine randomisierte, unverblindete, zweiarmige, multizentrische klinische Phase-II-Studie, bei der sich beide Gruppen einer Operation unterziehen und eine Standardtherapie mit Temozolomid und Strahlentherapie erhalten; und die Behandlungsgruppe, die zusätzlich zur Standardtherapie eine Krebsimmuntherapie mit Trivax erhält. Unser Ziel ist es, die Therapieoptionen zu erweitern, die derzeit Operation, Bestrahlung und Temozolomid mit DC-Krebsimpfung umfassen, um die schlechte Prognose von Patienten mit GBM zu verbessern.

Primäres Ziel

• Progressionsfreies Überleben, gemessen als Prozentsatz nicht progredienter Patienten mit neu diagnostiziertem GBM 12 Monate nach einer postoperativen MRT-Untersuchung, behandelt gemäß dem aktuellen Standard (chirurgische Resektion, Bestrahlung, orale Chemotherapie mit Temozolomid) und Trivax, einem autologen Medikament Mit autologem Tumorprotein beladener DC-Krebsimpfstoff als Add-on-Therapie (Gruppe A) im Vergleich zu Patienten, die eine Standardbehandlung ohne Trivax erhalten (Gruppe B).

Sekundäre Ziele

• Progressionsfreies Überleben, gemessen als Prozentsatz nicht progredienter Patienten mit neu diagnostiziertem GBM 18 und 24 Monate nach einer postoperativen MRT-Untersuchung, die eine Standardbehandlung und Trivax als Zusatztherapie (Gruppe A) erhielten, im Vergleich zu Patienten, die eine Standardbehandlung ohne Trivax erhielten (Gruppe B).
• Verlängerung des Gesamtüberlebens von Patienten mit neu diagnostiziertem GBM, die eine Standardbehandlung und Trivax als Zusatztherapie erhalten, im Vergleich zu Patienten, die eine Standardbehandlung ohne Trivax erhalten.
• Lebensqualität von Patienten, die mit Trivax als Zusatztherapie behandelt wurden, unter Verwendung des ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) im Vergleich zur Lebensqualität von Patienten, die eine Standardtherapie erhielten (für Studienpatienten älter als 18 Jahre).

Anzahl der Probanden Insgesamt werden 56 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Studie besteht aus 2 Armen und mindestens 28 Patienten sollten randomisiert einem der beiden Arme zugeordnet werden. Es wird erwartet, dass die Studienpatienten innerhalb eines Zeitraums von einem Jahr rekrutiert werden. Die Randomisierung basiert auf einer Stratifizierung nach Studienzentren im Verhältnis 1:1. Patienten unter 18 Jahren werden nicht randomisiert, sondern erhalten alle eine Zusatztherapie mit Trivax. Wir sind der Meinung, dass es nicht nur von Kindern zu erwarten wäre, dass sie verstehen und akzeptieren, dass es eine neue Behandlung gibt, sondern dass nur jeder zweite Patient sie erhält. Selbstverständlich werden Patienten unter 18 Jahren im Rahmen der Studie nicht zusammen mit erwachsenen Patienten analysiert; und pädiatrische Patienten werden nicht auf die Rekrutierungszahl von 2 x 28 angerechnet. Daher werden die bei pädiatrischen GBM-Patienten erzielten Ergebnisse das Ergebnis der Studie bei Patienten über 18 Jahren nicht beeinflussen.