Vacina contra câncer de células dendríticas para glioma de alto grau (GBM-Vax)

A vacinação representa uma história de sucesso na medicina moderna e seus princípios são válidos em diferentes espécies, pelo menos no caso de doenças infecciosas. A partir de hoje, há poucas razões para acreditar que isso não seria verdade no caso de tumores. Agora é geralmente reconhecido que os tumores humanos carregam um repertório antigênico mutacional (não próprio) de potencial imunogênico que pode ser um alvo adequado para a terapia imune antitumoral. Durante os últimos anos, evidências acumuladas de experimentos com camundongos indicam que se pode imunizar profilaticamente contra cânceres tão eficazmente quanto contra um agente infeccioso. No entanto, em contraste com a maioria dos modelos experimentais de tumor em camundongos, os tumores humanos geralmente estão dentro de seu hospedeiro há muito tempo e, portanto, tiveram a oportunidade de influenciar seu microambiente e o ambiente imunológico mais amplo. Antigénios capazes de mediar a rejeição específica foram encontrados em tumores humanos, bem como em ratos.

Muitos dos ensaios clínicos usando técnicas de vacinação contra o câncer baseadas em células dendríticas (DC) foram projetados para o tratamento do melanoma. Outras doenças importantes nas quais a vacinação contra o câncer baseada em DC foi estudada incluem câncer de próstata, linfoma de células B, carcinoma de células renais, glioma e glioblastoma, câncer de mama e ovário, câncer gastrointestinal e tumores pediátricos sólidos selecionados. Na maioria desses estudos, algumas evidências in vivo e/ou in vitro para a geração de imunidade antitumoral foram encontradas e até mesmo a remissão completa ou parcial do tumor foi observada em casos selecionados. O primeiro estudo de fase III demonstrando a eficácia da vacinação contra o câncer de DC para o tratamento do câncer de próstata foi relatado recentemente (www.dendreon.com). Também os pacientes que sofrem de glioblastoma multiforme parecem se beneficiar da terapia imune do câncer DC. Os efeitos colaterais observados nas vacinas contra o câncer DC foram geralmente descritos como leves e não limitantes da aplicação.

Desenvolvemos uma tecnologia de vacina contra o câncer de DC, Trivax, avançando o design da terapia imunológica do câncer de DC em um aspecto crítico. É a primeira vacina desse tipo que permite a liberação da citocina imunomoduladora interleucina (IL) -12. O Trivax é composto por DCs secretoras de IL-12 e uma mistura de antígenos tumorais proteicos derivados das células tumorais individuais do paciente. Nenhum componente de antígeno tumoral sintético está envolvido. Ambos os componentes do Trivax são derivados do paciente individual e são usados ​​apenas para o tratamento desse paciente. Trivax, portanto, representa um medicamento de terapia com células somáticas totalmente individualizado. As primeiras avaliações clínicas da Trimed em pacientes que sofrem de câncer renal, câncer de próstata, tumores ósseos e malignidades da infância confirmaram a segurança e a viabilidade da tecnologia Trivax.

Glioblastoma multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) é o tumor astrocítico mais maligno, composto por astrócitos neoplásicos pouco diferenciados. As características histopatológicas incluem polimorfismo celular, atipia nuclear, atividade mitótica rápida, trombose vascular, proliferação microvascular e necrose. O GBM geralmente afeta pacientes de várias idades, começando na infância e até a idade avançada. Localiza-se preferencialmente nos hemisférios cerebrais. O GBM pode se desenvolver a partir de astrocitomas difusos grau II da OMS ou astrocitomas anaplásicos (GBM secundário), mas mais frequentemente, eles se manifestam após uma breve história clínica de novo, sem evidência de uma lesão precursora menos maligna (GBM primário). Apesar do tratamento oncológico moderno, o prognóstico do GBM permanece sombrio, com sobrevida média de pouco mais de 1 ano.

GBM-Vax é um estudo clínico randomizado, aberto, de 2 braços, multicêntrico, de fase II com ambos os grupos submetidos a cirurgia e recebendo terapia padrão com Temozolomida e radioterapia; e o grupo de tratamento que, além da terapia padrão, recebe terapia imunológica contra o câncer com Trivax. Nosso objetivo é estender as opções terapêuticas atualmente, incluindo cirurgia, irradiação e Temozolomida com vacinação contra o câncer DC para melhorar o mau prognóstico de pacientes com GBM.

Objetivo primário

• Sobrevida livre de progressão medida como porcentagem de pacientes não progressivos com GBM recém-diagnosticado 12 meses após uma ressonância magnética pós-operatória tratada de acordo com o padrão atual (ressecção cirúrgica, irradiação, quimioterapia oral com temozolomida) e Trivax, um autólogo Vacina contra o câncer DC carregada com proteína tumoral autóloga, como terapia adjuvante (grupo A), em comparação com pacientes recebendo tratamento padrão sem Trivax (grupo B).

Objetivos secundários

• Sobrevida livre de progressão medida como porcentagem de pacientes não progressivos com diagnóstico recente de GBM 18 e 24 meses após uma ressonância magnética pós-operatória recebendo tratamento padrão e Trivax como terapia complementar (grupo A), em comparação com pacientes recebendo tratamento padrão sem Trivax (grupo B).
• Extensão da sobrevida global de pacientes com GBM recém-diagnosticados recebendo tratamento padrão e Trivax como terapia adjuvante, em comparação com pacientes recebendo tratamento padrão sem Trivax.
• Qualidade de vida em pacientes tratados com Trivax como uma terapia complementar usando o status de desempenho do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) em comparação com a qualidade de vida de pacientes recebendo terapia padrão (para pacientes do estudo com mais de 18 anos).

Número de indivíduos No total, 56 pacientes serão incluídos no estudo. O estudo consiste em 2 braços e pelo menos 28 pacientes devem ser designados aleatoriamente para um dos dois braços. Espera-se recrutar os pacientes do estudo dentro de um período de um ano. A randomização é baseada na estratificação de acordo com os locais de estudo em uma proporção de 1:1. Os pacientes com menos de 18 anos não serão randomizados, mas todos receberão terapia complementar com Trivax. Achamos que não seria apenas esperar que as crianças entendessem e aceitassem que existe um novo tratamento disponível, mas apenas um segundo paciente o receberia. Obviamente, pacientes menores de 18 anos não serão analisados ​​juntamente com pacientes adultos no contexto do estudo; e pacientes pediátricos não contarão para o número de recrutamento de 2 x 28. Assim, os resultados obtidos em pacientes pediátricos com GBM não influenciarão o resultado do estudo em pacientes com mais de 18 anos.