Вакцина против дендритно-клеточного рака для лечения глиомы высокой степени злокачественности (GBM-Vax)

Вакцинация представляет собой историю успеха современной медицины, и было установлено, что ее принципы применимы к различным видам животных, по крайней мере, в случае инфекционных заболеваний. На сегодняшний день мало оснований полагать, что это не так в случае опухолей. В настоящее время общепризнано, что опухоли человека несут мутационный антигенный (несобственный) репертуар иммуногенного потенциала, который может быть подходящей мишенью для противоопухолевой иммунной терапии. Накопленные за последние годы данные экспериментов на мышах показывают, что можно профилактически иммунизировать против рака так же эффективно, как и против инфекционного агента. Однако, в отличие от большинства экспериментальных моделей опухолей на мышах, опухоли человека, как правило, долгое время находились внутри своего хозяина и, таким образом, имели возможность влиять на свое микроокружение и большую иммунологическую среду. Антигены, способные опосредовать специфическое отторжение, были обнаружены как в опухолях человека, так и в опухолях мыши.

Многие клинические испытания с использованием методов противораковой вакцинации на основе дендритных клеток (ДК) были разработаны для лечения меланомы. Другие важные заболевания, при которых изучалась противораковая вакцинация на основе ДК, включают рак предстательной железы, В-клеточную лимфому, почечно-клеточную карциному, глиому и глиобластому, рак молочной железы и яичников, рак желудочно-кишечного тракта и отдельные солидные опухоли у детей. В большинстве этих испытаний были обнаружены некоторые свидетельства in vivo и/или in vitro формирования противоопухолевого иммунитета, а в отдельных случаях наблюдалась даже полная или частичная ремиссия опухоли. Недавно было сообщено о первом испытании фазы III, демонстрирующем эффективность вакцинации ДК для лечения рака предстательной железы (www.dendreon.com). Кроме того, пациенты, страдающие мультиформной глиобластомой, получают пользу от иммунотерапии рака DC. Побочные эффекты, наблюдаемые при вакцинации DC против рака, обычно описывались как легкие и не ограничивающие применение.

Мы разработали технологию вакцины против DC, Trivax, продвигая дизайн иммунной терапии рака DC в одном важном аспекте. Это первая такая вакцина, которая позволяет высвобождать иммуномодулирующий цитокин интерлейкин (IL)-12. Trivax состоит из DC, секретирующих IL-12, и смеси белковых опухолевых антигенов, полученных из опухолевых клеток отдельного пациента. Никакой компонент синтетического опухолевого антигена не задействован. Оба компонента Trivax получены от отдельного пациента и используются для лечения только этого пациента. Таким образом, Trivax представляет собой полностью индивидуализированное лекарство для терапии соматических клеток. Ранние клинические исследования Trimed у пациентов, страдающих раком почки, раком предстательной железы, опухолями костей и злокачественными новообразованиями в детском возрасте, подтвердили безопасность и осуществимость технологии Trivax.

Мультиформная глиобластома (GBM) (ICD-O M9440/3) является наиболее злокачественной астроцитарной опухолью, состоящей из низкодифференцированных неопластических астроцитов. Гистопатологические признаки включают клеточный полиморфизм, ядерную атипию, оживленную митотическую активность, тромбоз сосудов, пролиферацию микрососудов и некроз. ГБМ обычно поражает пациентов разного возраста, начиная с детства и до старческого возраста. Он локализуется преимущественно в полушариях головного мозга. ГБМ может развиться из диффузных астроцитом II степени по классификации ВОЗ или анапластических астроцитом (вторичная ГБМ), но чаще они проявляются после короткой клинической истории de novo, без признаков менее злокачественного предшествующего поражения (первичная ГБМ). Несмотря на современное онкологическое лечение, прогноз ГБМ остается неблагоприятным, медиана выживаемости немногим превышает 1 год.

GBM-Vax представляет собой рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование II фазы с двумя группами, в котором обе группы перенесли хирургическое вмешательство и получили стандартную терапию темозоломидом и лучевую терапию; и группа лечения, которая в дополнение к стандартной терапии получает противораковую иммунную терапию препаратом Trivax. Наша цель состоит в том, чтобы расширить возможности терапии в настоящее время, включая хирургию, облучение и темозоломид с вакцинацией против рака DC, чтобы улучшить неблагоприятный прогноз пациентов с глиобластомой.

Основная цель

• Выживаемость без прогрессирования, измеренная как процент непрогрессирующих пациентов с впервые диагностированной глиобластомой через 12 месяцев после послеоперационного МРТ, пролеченного в соответствии с действующим стандартом (хирургическая резекция, облучение, пероральная химиотерапия темозоломидом) и Trivax, аутологичным Вакцина против рака DC, содержащая аутологичный опухолевый белок, в качестве дополнительной терапии (группа A) по сравнению с пациентами, получающими стандартное лечение без Trivax (группа B).

Второстепенные цели

• Выживаемость без прогрессирования, измеренная как процент непрогрессирующих пациентов с недавно диагностированной глиобластомой через 18 и 24 месяца после послеоперационной МРТ, получающих стандартное лечение и Trivax в качестве дополнительной терапии (группа A), по сравнению с пациентами, получающими стандартное лечение без Trivax. (группа Б).
• Увеличение общей выживаемости пациентов с недавно диагностированной ГБМ, получающих стандартное лечение и Trivax в качестве дополнительной терапии, по сравнению с пациентами, получающими стандартное лечение без Trivax.
• Качество жизни у пациентов, получавших Trivax в качестве дополнительной терапии, с использованием функционального статуса ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) по сравнению с качеством жизни пациентов, получавших стандартную терапию (для исследуемых пациентов старше 18 лет).

Количество субъектов Всего в исследование будет включено 56 пациентов. Исследование состоит из 2 групп, и не менее 28 пациентов должны быть случайным образом распределены в одну из двух групп. Ожидается, что набор пациентов для исследования состоится в течение одного года. Рандомизация основана на стратификации по исследовательским центрам в соотношении 1:1. Пациенты моложе 18 лет не будут рандомизированы, но все они получат дополнительную терапию Trivax. Мы считаем, что было бы не просто ожидать от детей понимания и принятия того, что есть новое доступное лечение, но только каждый второй пациент получит его. Очевидно, что пациенты моложе 18 лет не будут анализироваться вместе со взрослыми пациентами в контексте исследования; и педиатрические пациенты не будут учитываться при наборе 2 x 28. Таким образом, результаты, полученные у детей с ГБМ, не повлияют на исход исследования у пациентов старше 18 лет.