Vaccin tegen dendritische celkanker voor hooggradig glioom (GBM-Vax)

Vaccinatie vertegenwoordigt een succesverhaal in de moderne geneeskunde en de principes ervan zijn geldig bevonden bij verschillende soorten, althans in het geval van infectieziekten. Tot op heden is er weinig reden om aan te nemen dat dit niet het geval zou zijn in het geval van tumoren. Het wordt nu algemeen erkend dat menselijke tumoren een mutatie-antigeen (niet-eigen) repertoire van immunogeen potentieel hebben dat een geschikt doelwit kan zijn voor antitumor immuuntherapie. Gedurende de laatste jaren toont steeds meer bewijs uit muizenexperimenten aan dat men profylactisch kan immuniseren tegen kankers even effectief als tegen een infectieus agens. In tegenstelling tot de meeste experimentele muistumormodellen, bevinden menselijke tumoren zich echter over het algemeen al lange tijd in hun gastheer en hebben ze dus de mogelijkheid gehad om hun micro-omgeving en de grotere immunologische omgeving te beïnvloeden. Antigenen die specifieke afstoting kunnen mediëren, werden zowel bij mensen als bij muizen gevonden.

Veel van de klinische onderzoeken waarbij op dendritische cellen (DC) gebaseerde kankervaccinatietechnieken werden gebruikt, waren ontworpen voor de behandeling van melanoom. Andere belangrijke ziekten waarbij op DC gebaseerde kankervaccinatie werd bestudeerd, zijn onder meer prostaatkanker, B-cellymfoom, niercelcarcinoom, glioom en glioblastoom, borst- en eierstokkanker, gastro-intestinale kanker en geselecteerde solide pediatrische tumoren. In de meeste van deze onderzoeken werd enig in vivo en/of in vitro bewijs gevonden voor het genereren van antitumorimmuniteit en in geselecteerde gevallen werd zelfs volledige of gedeeltelijke remissie van de tumor waargenomen. De eerste fase III-studie die de werkzaamheid van DC-kankervaccinatie voor de behandeling van prostaatkanker aantoont, is onlangs gerapporteerd (www.dendreon.com). Ook patiënten met multiform glioblastoom lijken baat te hebben bij immuuntherapie tegen DC-kanker. De bijwerkingen die bij DC-kankervaccinaties werden waargenomen, werden gewoonlijk beschreven als mild en niet beperkend voor de toepassing.

We hebben een DC-kankervaccintechnologie ontwikkeld, Trivax, waarmee we het ontwerp van DC-kankerimmuuntherapie op één cruciaal punt hebben verbeterd. Het is het eerste vaccin dat in staat is om het immuunmodulerende cytokine interleukine (IL) -12 vrij te maken. Trivax bestaat uit IL-12-uitscheidende DC's en een mengsel van eiwittumorantigenen die zijn afgeleid van de tumorcellen van de individuele patiënt. Er is geen synthetische tumorantigeencomponent bij betrokken. Beide componenten van Trivax zijn afgeleid van de individuele patiënt en worden alleen gebruikt voor de behandeling van deze patiënt. Trivax vertegenwoordigt daarom een ​​volledig geïndividualiseerd medicijn voor somatische celtherapie. De vroege klinische evaluaties van Trimed bij patiënten die lijden aan nierkanker, prostaatkanker, bottumoren en maligniteiten in de kindertijd hebben de veiligheid en de haalbaarheid van de Trivax-technologie bevestigd.

Glioblastoma multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) is de meest kwaadaardige astrocytaire tumor, samengesteld uit slecht gedifferentieerde neoplastische astrocyten. Histopathologische kenmerken omvatten cellulair polymorfisme, nucleaire atypie, levendige mitotische activiteit, vasculaire trombose, microvasculaire proliferatie en necrose. GBM treft meestal patiënten van verschillende leeftijden, beginnend in de kindertijd en tot op hoge leeftijd. Het bevindt zich bij voorkeur in de hersenhelften. GBM kan ontstaan ​​uit diffuse astrocytomen WHO graad II of anaplastische astrocytomen (secundaire GBM), maar vaker manifesteren ze zich de novo na een korte klinische voorgeschiedenis, zonder bewijs van een minder kwaadaardige voorloperlaesie (primaire GBM). Ondanks moderne oncologische behandeling blijft de prognose van GBM somber, met een mediane overleving van iets meer dan 1 jaar.

GBM-Vax is een gerandomiseerd, open-label, 2-armig, multicenter, fase II klinisch onderzoek waarbij beide groepen een operatie ondergaan en standaardtherapie krijgen met Temozolomide en radiotherapie; en de behandelgroep die naast de standaardtherapie kankerimmuuntherapie krijgt met Trivax. Ons doel is om momenteel de therapieopties uit te breiden, waaronder chirurgie, bestraling en Temozolomide met DC-kankervaccinatie om de slechte prognose van patiënten met GBM te verbeteren.

Hoofddoel

• Progressievrije overleving gemeten als percentage niet-progressieve patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM 12 maanden na een postoperatieve MRI-scan behandeld volgens de huidige standaard (chirurgische resectie, bestraling, orale chemotherapie met Temozolomide) en Trivax, een autoloog DC-kankervaccin geladen met autoloog tumoreiwit, als aanvullende therapie (groep A), in vergelijking met patiënten die standaardbehandeling zonder Trivax krijgen (groep B).

Secundaire doelstellingen

• Progressievrije overleving gemeten als percentage niet-progressieve patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM 18 en 24 maanden na een postoperatieve MRI-scan die standaardbehandeling kregen en Trivax als aanvullende therapie (groep A), in vergelijking met patiënten die standaardbehandeling zonder Trivax kregen (groep B).
• Verlenging van de algehele overleving van patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM die standaardbehandeling en Trivax als aanvullende therapie krijgen, in vergelijking met patiënten die standaardbehandeling zonder Trivax krijgen.
• Kwaliteit van leven bij patiënten die behandeld werden met Trivax als aanvullende therapie met behulp van de ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group) in vergelijking met de kwaliteit van leven van patiënten die standaardtherapie kregen (voor studiepatiënten ouder dan 18 jaar).

Aantal proefpersonen In totaal zullen 56 patiënten deelnemen aan de studie. De studie bestaat uit 2 armen en ten minste 28 patiënten moeten willekeurig worden toegewezen aan een van de twee armen. Verwacht wordt dat de studiepatiënten binnen een jaar zullen worden geworven. Randomisatie is gebaseerd op stratificatie volgens onderzoekslocaties in een verhouding van 1:1. Patiënten jonger dan 18 jaar worden niet gerandomiseerd, maar krijgen allemaal aanvullende therapie met Trivax. We zijn van mening dat het niet alleen zou zijn om van kinderen te verwachten dat ze begrijpen en accepteren dat er een nieuwe behandeling beschikbaar is, maar dat slechts elke tweede patiënt die zal krijgen. Vanzelfsprekend worden patiënten jonger dan 18 jaar in het kader van de studie niet samen met volwassen patiënten geanalyseerd; en pediatrische patiënten tellen niet mee voor het rekruteringsnummer van 2 x 28. De resultaten die zijn verkregen bij pediatrische GBM-patiënten zullen dus geen invloed hebben op de uitkomst van het onderzoek bij patiënten ouder dan 18 jaar.