Szczepionka na raka komórek dendrytycznych przeciwko glejakowi wysokiego stopnia (GBM-Vax)

Szczepienia to historia sukcesu współczesnej medycyny, a ich zasady okazały się skuteczne u różnych gatunków, przynajmniej w przypadku chorób zakaźnych. Na dzień dzisiejszy nie ma powodu, by sądzić, że nie byłoby tak w przypadku nowotworów. Obecnie powszechnie uznaje się, że nowotwory ludzkie niosą ze sobą mutacyjny repertuar antygenowy (nie własny) o potencjale immunogennym, który może być odpowiednim celem przeciwnowotworowej terapii immunologicznej. W ciągu ostatnich lat zgromadzone dowody z eksperymentów na myszach wskazują, że profilaktycznie można uodpornić się na raka równie skutecznie, jak na czynnik zakaźny. Jednak w przeciwieństwie do większości eksperymentalnych modeli nowotworów myszy, nowotwory ludzkie na ogół znajdowały się w swoim gospodarzu przez długi czas, a zatem miały możliwość wpływania na ich mikrośrodowisko i większe środowisko immunologiczne. Antygeny zdolne do pośredniczenia w specyficznym odrzucaniu znaleziono zarówno w guzach ludzkich, jak i mysich.

Wiele badań klinicznych z wykorzystaniem technik szczepień przeciwnowotworowych opartych na komórkach dendrytycznych (DC) zaprojektowano z myślą o leczeniu czerniaka. Inne ważne choroby, w których badano szczepienia przeciwnowotworowe oparte na DC, obejmują raka prostaty, chłoniaka z komórek B, raka nerkowokomórkowego, glejaka i glejaka wielopostaciowego, raka piersi i jajnika, raka przewodu pokarmowego i wybrane guzy lite u dzieci. W większości z tych badań znaleziono pewne dowody in vivo i/lub in vitro na wytwarzanie odporności przeciwnowotworowej, aw wybranych przypadkach zaobserwowano nawet całkowitą lub częściową remisję nowotworu. Niedawno opublikowano pierwsze badanie III fazy wykazujące skuteczność szczepionki przeciwnowotworowej DC w leczeniu raka prostaty (www.dendreon.com). Również pacjenci cierpiący na glejaka wielopostaciowego wydają się odnosić korzyści z terapii immunologicznej raka DC. Działania niepożądane obserwowane w szczepionkach przeciwnowotworowych DC były zwykle opisywane jako łagodne i nie ograniczające zastosowania.

Opracowaliśmy technologię szczepionki przeciwnowotworowej DC, Trivax, rozwijając projekt terapii immunologicznej raka DC w jednym krytycznym aspekcie. Jest to pierwsza taka szczepionka, która umożliwia uwalnianie immunomodulującej cytokiny interleukiny (IL) -12. Preparat Trivax składa się z DC wydzielających IL-12 i mieszaniny białkowych antygenów nowotworowych pochodzących z komórek nowotworowych poszczególnych pacjentów. Nie bierze udziału żaden syntetyczny składnik antygenu nowotworowego. Oba składniki preparatu Trivax pochodzą od konkretnego pacjenta i są stosowane w leczeniu tylko tego pacjenta. Trivax reprezentuje zatem w pełni zindywidualizowany lek somatycznej terapii komórkowej. Wczesne oceny kliniczne firmy Trimed u pacjentów cierpiących na raka nerki, raka prostaty, guzy kości i nowotwory wieku dziecięcego potwierdziły bezpieczeństwo i wykonalność technologii Trivax.

Glejak wielopostaciowy (GBM) (ICD-O M9440/3) jest najbardziej złośliwym nowotworem astrocytarnym, złożonym ze słabo zróżnicowanych astrocytów nowotworowych. Cechy histopatologiczne obejmują polimorfizm komórkowy, atypię jądrową, szybką aktywność mitotyczną, zakrzepicę naczyń, proliferację mikronaczyń i martwicę. GBM dotyka zwykle pacjentów w różnym wieku, począwszy od dzieciństwa, a skończywszy na starszym wieku. Jest preferencyjnie zlokalizowany w półkulach mózgowych. GBM może rozwijać się z rozsianych gwiaździaków stopnia II wg WHO lub gwiaździaków anaplastycznych (wtórnych GBM), ale częściej ujawnia się po krótkim wywiadzie klinicznym de novo, bez cech mniej złośliwej zmiany prekursorowej (pierwotny GBM). Pomimo nowoczesnego leczenia onkologicznego rokowanie w GBM pozostaje złe, z medianą przeżycia nieco ponad 1 rok.

GBM-Vax jest randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, dwuramiennym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy II, w którym obie grupy są poddawane zabiegom chirurgicznym i otrzymują standardowe leczenie temozolomidem i radioterapią; oraz grupa leczona, która oprócz standardowej terapii otrzymuje immunoterapię przeciwnowotworową preparatem Trivax. Naszym celem jest rozszerzenie obecnie dostępnych opcji terapeutycznych obejmujących chirurgię, napromienianie i temozolomid ze szczepieniem przeciwnowotworowym DC w celu poprawy złego rokowania pacjentów z GBM.

Podstawowy cel

• Przeżycie wolne od progresji mierzone jako odsetek pacjentów bez progresji z nowo zdiagnozowanym GBM 12 miesięcy po pooperacyjnym badaniu MRI, leczonych zgodnie z aktualnym standardem (resekcja chirurgiczna, napromieniowanie, doustna chemioterapia temozolomidem) oraz preparatem Trivax, autologicznym Szczepionka przeciwnowotworowa DC naładowana autologicznym białkiem nowotworowym jako terapia dodatkowa (grupa A) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi standardowe leczenie bez preparatu Trivax (grupa B).

Cele drugorzędne

• Przeżycie wolne od progresji mierzone jako odsetek pacjentów bez progresji z nowo zdiagnozowanym GBM 18 i 24 miesiące po pooperacyjnym badaniu MRI, otrzymujących standardowe leczenie i Trivax jako terapię dodatkową (grupa A), w porównaniu z pacjentami otrzymującymi standardowe leczenie bez Trivax (grupa B.).
• Wydłużenie całkowitego czasu przeżycia pacjentów z nowo rozpoznanym GBM otrzymujących standardowe leczenie i Trivax jako terapię dodatkową, w porównaniu do pacjentów otrzymujących standardowe leczenie bez Trivax.
• Jakość życia pacjentów leczonych preparatem Trivax jako terapią dodatkową na podstawie stanu sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) w porównaniu z jakością życia pacjentów otrzymujących standardową terapię (dla badanych pacjentów w wieku powyżej 18 lat).

Liczba pacjentów W sumie do badania zostanie włączonych 56 pacjentów. Badanie składa się z 2 ramion i co najmniej 28 pacjentów powinno zostać losowo przydzielonych do jednego z dwóch ramion. Oczekuje się, że rekrutacja pacjentów do badania nastąpi w ciągu jednego roku. Randomizacja opiera się na stratyfikacji według ośrodków badawczych w stosunku 1:1. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat nie będą randomizowani, ale wszyscy otrzymają dodatkową terapię preparatem Trivax. Uważamy, że oczekiwanie od dzieci zrozumienia i zaakceptowania faktu, że dostępna jest nowa terapia, byłoby nie tylko oczekiwaniem, ale otrzyma ją tylko co drugi pacjent. Oczywiście pacjenci młodsi niż 18 lat nie będą analizowani razem z pacjentami dorosłymi w kontekście badania; i pacjenci pediatryczni nie będą wliczani do liczby rekrutacyjnej 2 x 28. Zatem wyniki uzyskane u dzieci z GBM nie będą miały wpływu na wynik badania u pacjentów w wieku powyżej 18 lat.