Dendritisk cellekræftvaccine for højgradigt gliom (GBM-Vax)

Vaccination repræsenterer en succeshistorie i moderne medicin, og dens principper har vist sig at være gyldige i forskellige arter, i det mindste i tilfælde af infektionssygdomme. I dag er der ringe grund til at tro, at dette ikke ville være sandt i tilfælde af tumorer. Det er nu generelt anerkendt, at humane tumorer bærer et mutationelt antigent (ikke-selv) repertoire af immunogent potentiale, som kan være et egnet mål for antitumor immunterapi. I løbet af de sidste år tyder akkumulerende beviser fra museeksperimenter på, at man kan immunisere profylaktisk mod kræftformer lige så effektivt som mod et infektionsstof. Men i modsætning til de fleste eksperimentelle musetumormodeller har humane tumorer generelt været i deres vært i lang tid og har således haft mulighed for at påvirke deres mikromiljø og det større immunologiske miljø. Antigener, der er i stand til at mediere specifik afstødning, blev fundet i humane såvel som i musetumorer.

Mange af de kliniske forsøg med dendritiske celler (DC)-baserede cancervaccinationsteknikker blev designet til behandling af melanom. Andre vigtige sygdomme, hvor DC-baseret cancervaccination blev undersøgt, omfatter prostatacancer, B-celle lymfom, nyrecellekarcinom, gliom og glioblastom, bryst- og ovariecancer, mave-tarmcancer og udvalgte solide pædiatriske tumorer. I de fleste af disse forsøg blev der fundet noget in vivo og/eller in vitro bevis for dannelsen af ​​antitumorimmunitet, og endda fuldstændig eller delvis remission af tumoren blev observeret i udvalgte tilfælde. Det første fase III-forsøg, der viser effektiviteten af ​​DC-kræftvaccination til behandling af prostatacancer, blev rapporteret for nylig (www.dendreon.com). Også patienter, der lider af glioblastoma multiforme, ser ud til at drage fordel af DC cancer immunterapi. Bivirkningerne observeret ved DC cancervaccinationer blev sædvanligvis beskrevet som milde og ikke begrænsende for anvendelsen.

Vi udviklede en DC-kræftvaccineteknologi, Trivax, der fremmer designet af DC-kræftimmunterapi i et kritisk aspekt. Det er den første sådan vaccine, der gør det muligt at frigive det immunmodulerende cytokin interleukin (IL) -12. Trivax består af IL-12-udskillende DC'er og en blanding af proteintumorantigener afledt af den enkelte patients tumorceller. Ingen syntetisk tumorantigenkomponent er involveret. Begge komponenter i Trivax stammer fra den enkelte patient og bruges kun til behandling af denne patient. Trivax repræsenterer derfor en fuldt individualiseret somatisk celleterapimedicin. Trimeds tidlige kliniske evalueringer af patienter, der lider af nyrekræft, prostatacancer, knogletumorer og maligniteter i barndommen har bekræftet sikkerheden og gennemførligheden af ​​Trivax-teknologien.

Glioblastoma multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) er den mest ondartede astrocytiske tumor, sammensat af dårligt differentierede neoplastiske astrocytter. Histopatologiske træk omfatter cellulær polymorfi, nuklear atypi, rask mitotisk aktivitet, vaskulær trombose, mikrovaskulær proliferation og nekrose. GBM påvirker typisk patienter i forskellige aldre begyndende i barndommen og op til høj alder. Det er fortrinsvis placeret i de cerebrale hemisfærer. GBM kan udvikle sig fra diffuse astrocytomer WHO grad II eller anaplastiske astrocytomer (sekundære GBM), men hyppigere manifesterer de sig efter en kort klinisk anamnese de novo, uden tegn på en mindre ondartet præcursorlæsion (primær GBM). På trods af moderne onkologisk behandling forbliver prognosen for GBM dyster, med en median overlevelse på lidt over 1 år.

GBM-Vax er et randomiseret, åbent, 2-arm, multicenter, fase II klinisk studie med begge grupper, der gennemgår kirurgi og modtager standardbehandling med temozolomid og strålebehandling; og behandlingsgruppen, der udover standardterapien modtager cancerimmunterapi med Trivax. Vores mål er at udvide behandlingsmulighederne i øjeblikket, herunder kirurgi, bestråling og Temozolomide med DC cancervaccination for at forbedre den dårlige prognose for patienter med GBM.

Primært mål

• Progressionsfri overlevelse målt som procentdel af ikke-progressive patienter med nyligt diagnosticeret GBM 12 måneder efter en postoperativ MR-scanning behandlet i henhold til den nuværende standard (kirurgisk resektion, bestråling, oral kemoterapi med Temozolomide) og Trivax, en autolog DC cancervaccine ladet med autologt tumorprotein, som tillægsbehandling (gruppe A), sammenlignet med patienter, der modtager standardbehandling uden Trivax (gruppe B).

Sekundære mål

• Progressionsfri overlevelse målt som procentdel af ikke-progressive patienter med nyligt diagnosticeret GBM 18 og 24 måneder efter en postoperativ MR-scanning, der modtog standardbehandling og Trivax som tillægsbehandling (gruppe A), sammenlignet med patienter, der modtager standardbehandling uden Trivax (gruppe B).
• Forlængelse af den samlede overlevelse for patienter med nyligt diagnosticeret GBM, der modtager standardbehandling og Trivax som tillægsbehandling, sammenlignet med patienter, der modtager standardbehandling uden Trivax.
• Livskvalitet hos patienter behandlet med Trivax som en tillægsbehandling ved brug af ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus sammenlignet med livskvaliteten for patienter, der modtager standardterapi (for undersøgelsespatienter over 18 år).

Antal forsøgspersoner I alt vil 56 patienter blive indskrevet i undersøgelsen. Undersøgelsen består af 2 arme, og mindst 28 patienter bør tilfældigt tildeles en af ​​de to arme. Det forventes at rekruttere undersøgelsespatienterne inden for en periode på et år. Randomisering er baseret på stratificering efter undersøgelsessteder i forholdet 1:1. Patienter yngre end 18 år vil ikke blive randomiseret, men vil alle modtage supplerende behandling med Trivax. Vi føler, at det ikke bare ville være at forvente af børn at forstå og acceptere, at der er en ny behandling tilgængelig, men kun hver anden patient vil modtage den. Det er klart, at patienter yngre end 18 år ikke vil blive analyseret sammen med voksne patienter i forbindelse med undersøgelsen; og pædiatriske patienter tæller ikke med i rekrutteringstallet på 2 x 28. Resultaterne opnået hos pædiatriske GBM-patienter vil således ikke påvirke resultatet af undersøgelsen hos patienter ældre end 18 år.