Vaccin contre le cancer des cellules dendritiques pour le gliome de haut grade (GBM-Vax)

La vaccination représente une réussite dans la médecine moderne et ses principes se sont avérés valables dans différentes espèces, du moins dans le cas des maladies infectieuses. À ce jour, il y a peu de raisons de croire que ce ne serait pas vrai dans le cas des tumeurs. Il est maintenant généralement reconnu que les tumeurs humaines portent un répertoire antigénique mutationnel (non-soi) de potentiel immunogène qui peut être une cible appropriée pour la thérapie immunitaire antitumorale. Au cours des dernières années, l'accumulation de preuves provenant d'expériences sur des souris indique que l'on peut immuniser de manière prophylactique contre des cancers aussi efficacement que contre un agent infectieux. Cependant, contrairement à la plupart des modèles expérimentaux de tumeurs de souris, les tumeurs humaines se trouvent en général dans leur hôte depuis longtemps et ont donc eu la possibilité d'influencer leur microenvironnement et l'environnement immunologique plus large. Des antigènes capables de médier un rejet spécifique ont été trouvés dans des tumeurs humaines ainsi que dans des tumeurs de souris.

De nombreux essais cliniques utilisant des techniques de vaccination contre le cancer basées sur les cellules dendritiques (DC) ont été conçus pour le traitement du mélanome. D'autres maladies importantes dans lesquelles la vaccination contre le cancer à base de DC a été étudiée comprennent le cancer de la prostate, le lymphome à cellules B, le carcinome à cellules rénales, le gliome et le glioblastome, le cancer du sein et de l'ovaire, le cancer gastro-intestinal et certaines tumeurs pédiatriques solides. Dans la plupart de ces essais, des preuves in vivo et/ou in vitro de la génération d'une immunité anti-tumorale ont été trouvées et même une rémission complète ou partielle de la tumeur a été observée dans des cas sélectionnés. Le premier essai de phase III démontrant l'efficacité de la vaccination contre le cancer DC pour le traitement du cancer de la prostate a été rapporté récemment (www.dendreon.com). Les patients souffrant de glioblastome multiforme semblent également bénéficier de l'immunothérapie contre le cancer DC. Les effets secondaires observés dans les vaccinations contre le cancer DC étaient généralement décrits comme étant légers et ne limitant pas l'application.

Nous avons développé une technologie de vaccin contre le cancer DC, Trivax, faisant progresser la conception de l'immunothérapie contre le cancer DC dans un aspect critique. Il s'agit du premier vaccin de ce type capable de libérer la cytokine immunomodulatrice interleukine (IL) -12. Trivax est composé de CD sécrétant de l'IL-12 et d'un mélange d'antigènes tumoraux protéiques dérivés des cellules tumorales de chaque patient. Aucun composant d'antigène tumoral synthétique n'est impliqué. Les deux composants de Trivax sont dérivés du patient individuel et sont utilisés pour le traitement de ce patient uniquement. Trivax représente donc un médicament de thérapie cellulaire somatique entièrement individualisé. Les premières évaluations cliniques de Trimed chez des patients souffrant de cancer du rein, de cancer de la prostate, de tumeurs osseuses et de malignités infantiles ont confirmé la sécurité et la faisabilité de la technologie Trivax.

Le glioblastome multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) est la tumeur astrocytaire la plus maligne, composée d'astrocytes néoplasiques peu différenciés. Les caractéristiques histopathologiques comprennent le polymorphisme cellulaire, l'atypie nucléaire, l'activité mitotique rapide, la thrombose vasculaire, la prolifération microvasculaire et la nécrose. Le GBM affecte généralement des patients de différents âges, dès l'enfance et jusqu'à un âge avancé. Il est préférentiellement localisé dans les hémisphères cérébraux. Le GBM peut se développer à partir d'astrocytomes diffus de grade II de l'OMS ou d'astrocytomes anaplasiques (GBM secondaire), mais plus fréquemment, ils se manifestent après une courte histoire clinique de novo, sans preuve d'une lésion précurseur moins maligne (GBM primaire). Malgré les traitements oncologiques modernes, le pronostic du GBM reste sombre, avec une médiane de survie d'un peu plus d'un an.

GBM-Vax est une étude clinique randomisée, ouverte, à 2 bras, multicentrique, de phase II avec les deux groupes subissant une intervention chirurgicale et recevant un traitement standard par témozolomide et radiothérapie ; et le groupe de traitement qui, en plus du traitement standard, reçoit une thérapie immunitaire contre le cancer avec Trivax. Notre objectif est d'étendre les options thérapeutiques actuelles, y compris la chirurgie, l'irradiation et le témozolomide avec la vaccination contre le cancer DC pour améliorer le mauvais pronostic des patients atteints de GBM.

Objectif principal

• Survie sans progression mesurée en pourcentage de patients non évolutifs avec GBM nouvellement diagnostiqué 12 mois après une IRM post-opératoire traitée selon la norme actuelle (résection chirurgicale, irradiation, chimiothérapie orale avec Temozolomide), et Trivax, un autologue Vaccin anticancéreux DC chargé de protéine tumorale autologue, en tant que thérapie complémentaire (groupe A), par rapport aux patients recevant un traitement standard sans Trivax (groupe B).

Objectifs secondaires

• Survie sans progression mesurée en pourcentage de patients non évolutifs avec un GBM nouvellement diagnostiqué 18 et 24 mois après une IRM postopératoire recevant un traitement standard et Trivax en traitement d'appoint (groupe A), par rapport aux patients recevant un traitement standard sans Trivax (groupe B).
• Prolongation de la survie globale des patients atteints d'un GBM nouvellement diagnostiqué recevant un traitement standard et Trivax comme traitement d'appoint, par rapport aux patients recevant un traitement standard sans Trivax.
• Qualité de vie des patients traités par Trivax en tant que thérapie complémentaire en utilisant l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) par rapport à la qualité de vie des patients recevant un traitement standard (pour les patients de l'étude âgés de 18 ans).

Nombre de sujets Au total, 56 patients seront inclus dans l'étude. L'étude se compose de 2 bras et au moins 28 patients doivent être assignés au hasard à l'un des deux bras. Il est prévu de recruter les patients de l'étude dans un délai d'un an. La randomisation est basée sur une stratification selon les sites d'étude selon un ratio de 1:1. Les patients de moins de 18 ans ne seront pas randomisés mais recevront tous un traitement complémentaire avec Trivax. Nous estimons qu'il ne serait pas juste d'attendre des enfants qu'ils comprennent et acceptent qu'un nouveau traitement soit disponible, mais seulement un patient sur deux le recevra. Évidemment, les patients de moins de 18 ans ne seront pas analysés avec les patients adultes dans le cadre de l'étude ; et les patients pédiatriques ne compteront pas dans le nombre de recrutement de 2 x 28. Ainsi, les résultats obtenus chez les patients pédiatriques GBM n'influenceront pas le résultat de l'étude chez les patients âgés de plus de 18 ans.