Säkerhet, tolerabilitet och potentiell anti-canceraktivitet av ökande doser av AZD5363 i olika behandlingsscheman
25 juni 2025 uppdaterad av: AstraZeneca
En Fas I, öppen, multicenterstudie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och preliminär antitumöraktivitet för stigande doser av AZD5363 under anpassningsbara doseringsscheman hos patienter med avancerade solida maligniteter
Denna studie är utformad för att undersöka säkerheten och tolerabiliteten för ett nytt läkemedel, AZD5363, hos patienter med avancerad cancer - och för att identifiera en dos och ett schema som kan användas i framtiden.
Denna studie kommer också att undersöka hur kroppen hanterar AZD5363 (dvs hur snabbt kroppen absorberar och tar bort läkemedlet).
Denna studie kommer också att undersöka antitumöraktivitet av AZD5363 hos patienter med avancerad/metastaserande bröstcancer, gynekologisk cancer eller andra solida cancerformer som bär antingen AKT1/PIK3CA- eller PTEN-mutation.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
En Fas I, öppen, multicenterstudie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och preliminär antitumöraktivitet för stigande doser av AZD5363 under anpassningsbara doseringsscheman hos patienter med avancerade solida maligniteter.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
285
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
København Ø, Danmark, 2100
- Research Site
-
-
-
-
-
Paris Cedex 5, Frankrike, 75248
- Research Site
-
Pierre Benite CEDEX, Frankrike, 69310
- Research Site
-
Villejuif, Frankrike, 94805
- Research Site
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90089
- Research Site
-
Stanford, California, Förenta staterna, 94304
- Research Site
-
West Hollywood, California, Förenta staterna, 90048
- Research Site
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
- Research Site
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
- Research Site
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 10022
- Research Site
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, Förenta staterna, 73104
- Research Site
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Förenta staterna, 97239
- Research Site
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Förenta staterna, 29425
- Research Site
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37203
- Research Site
-
Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37204
- Research Site
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- Research Site
-
-
-
-
-
Milan, Italien, 20141
- Research Site
-
Napoli, Italien, 80131
- Research Site
-
Prato, Italien, 59100
- Research Site
-
-
-
-
-
Chuo-ku, Japan, 104-0045
- Research Site
-
Kashiwa, Japan, 277-8577
- Research Site
-
Koto-ku, Japan, 135-8550
- Research Site
-
Sapporo-shi, Japan, 060-8638
- Research Site
-
-
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 1Z2
- Research Site
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Z 4E6
- Research Site
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
- Research Site
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H4A 3T2
- Research Site
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederländerna, 1066 CX
- Research Site
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore, 119228
- Research Site
-
-
-
-
-
Madrid, Spanien, 28041
- Research Site
-
Madrid, Spanien, 08035
- Research Site
-
Valencia, Spanien, 46010
- Research Site
-
-
-
-
-
Manchester, Storbritannien, M20 4BX
- Research Site
-
Sutton, Storbritannien, SM2 5PT
- Research Site
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år till 130 år (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder minst 18 år.
- Delar A,B: Förekomsten av en solid, malign tumör, exklusive lymfom, som är resistens mot standardterapier eller för vilka det inte finns några standardterapier.
- ER+/HER2+ bröst-, äggstockscancer, livmoderhalscancer, endometriecancer eller andra solida cancerformer, resistens mot standardterapier med en PIK3CA-genmutation (del C), AKT1-genmutation (del D) eller en dysregulatorisk aberration på PIK/AKT-vägen (del D), avancerad eller metastaserad ER+ positiv bröstcancer som har en AKT1-genmutation (del E) eller avancerad eller metastaserad ER+ positiv bröstcancer som har en PTEN-genmutation (del F).
- Förekomsten av minst en lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT, MRI eller vanlig röntgen och som är lämplig för upprepad bedömning. Beräknad förväntad livslängd på mer än 12 veckor.
- Beräknad förväntad livslängd på mer än 12 veckor.
Exklusions kriterier:
- Kliniskt signifikanta abnormiteter i glukosmetabolismen.
- Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, behandlade och stabila (kräver inte steroider).
- Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive aktiva blödningsdiateser eller aktiva infektioner inklusive hepatit B, C och HIV.
- Bevis på kliniskt signifikanta hjärtavvikelser, okontrollerad hypotoni, vänsterkammars ejektionsfraktion under den nedre normalgränsen för platsen eller erfarenhet av betydande hjärtinterventionsprocedurer.
- En dålig reaktion på AZD5363 eller andra läkemedel som liknar den i struktur eller klass.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Del A och B Schema 1, Kontinuerlig dosering
Del A: Stigande doser av AZD5363 administrerade oralt, varje dag för att definiera den maximala tolererade dosen.
Del B: Dosexpansionsfas, vid definierad maximalt tolererad dos eller rekommenderad dos från del A.
|
Patienterna kommer att få en engångsdos av AZD5363, administrerad oralt, följt av en 3-7 dagars tvättperiod.
Patienterna kommer sedan att börja med dosering två gånger dagligen, administrerad oralt, varje dag, tills behandlingen avbryts.
Patienterna kommer att ges AZD5363 administrerat oralt som en engångsdos, följt av en 3-7 dagars tvättperiod.
Patienterna kommer sedan att få AZD5363 två gånger dagligen under 6 eller färre dagar per vecka, tills behandlingen avslutas.
Delar C,D: Oral AZD5363 två gånger dagligen, 4 dagar på behandling, 3 dagars ledig behandling, till avbrytande av behandlingen.
Valfritt extra schema.
Patienterna kommer att ges AZD5363 administrerat oralt.
Regim som ska bestämmas som svar på nya kliniska fynd.
Patienterna kommer att få oral AZD5363 två gånger dagligen (4 dagar på 3 dagars ledig behandling) kombinerat med bakgrundsbehandling av fulvestrant i en licensierad dos på 500 mg intramuskulärt dagarna 1, 15, 29 och en gång i månaden därefter.
|
|
Experimentell: Delar A,B,C,D Schema 2, Intermittent dosering
Del A: Stigande doser av AZD5363 administrerade oralt, två gånger dagligen, på en 7-dagars upprepad regim (4 dagar på, 3 dagar ledigt och 2 dagar på, 5 dagar ledigt), för att definiera den maximala tolererade dosen.
Del B: Dosexpansionsfas, vid den definierade maximalt tolererade dosen eller rekommenderad dos från del A (4 dagar på, 3 dagar ledigt och 2 dagar på, 5 dagar ledigt).
Del C och D: AZD5363 oralt, två gånger dagligen på en intermittent regim (4 dagar på, 3 dagar ledigt).
|
Patienterna kommer att få en engångsdos av AZD5363, administrerad oralt, följt av en 3-7 dagars tvättperiod.
Patienterna kommer sedan att börja med dosering två gånger dagligen, administrerad oralt, varje dag, tills behandlingen avbryts.
Patienterna kommer att ges AZD5363 administrerat oralt som en engångsdos, följt av en 3-7 dagars tvättperiod.
Patienterna kommer sedan att få AZD5363 två gånger dagligen under 6 eller färre dagar per vecka, tills behandlingen avslutas.
Delar C,D: Oral AZD5363 två gånger dagligen, 4 dagar på behandling, 3 dagars ledig behandling, till avbrytande av behandlingen.
Valfritt extra schema.
Patienterna kommer att ges AZD5363 administrerat oralt.
Regim som ska bestämmas som svar på nya kliniska fynd.
Patienterna kommer att få oral AZD5363 två gånger dagligen (4 dagar på 3 dagars ledig behandling) kombinerat med bakgrundsbehandling av fulvestrant i en licensierad dos på 500 mg intramuskulärt dagarna 1, 15, 29 och en gång i månaden därefter.
|
|
Experimentell: Del A och B Schema 3, Intermittent dosering.
Del A: Stigande doser av AZD5363 administrerade oralt, två gånger dagligen, på en alternativ veckokur. Initiering av schema 3 är beroende av nya kliniska data. Del B: Dosexpansionsfas, vid definierad maximalt tolererad dos eller rekommenderad dos från del A |
Patienterna kommer att få en engångsdos av AZD5363, administrerad oralt, följt av en 3-7 dagars tvättperiod.
Patienterna kommer sedan att börja med dosering två gånger dagligen, administrerad oralt, varje dag, tills behandlingen avbryts.
Patienterna kommer att ges AZD5363 administrerat oralt som en engångsdos, följt av en 3-7 dagars tvättperiod.
Patienterna kommer sedan att få AZD5363 två gånger dagligen under 6 eller färre dagar per vecka, tills behandlingen avslutas.
Delar C,D: Oral AZD5363 två gånger dagligen, 4 dagar på behandling, 3 dagars ledig behandling, till avbrytande av behandlingen.
Valfritt extra schema.
Patienterna kommer att ges AZD5363 administrerat oralt.
Regim som ska bestämmas som svar på nya kliniska fynd.
Patienterna kommer att få oral AZD5363 två gånger dagligen (4 dagar på 3 dagars ledig behandling) kombinerat med bakgrundsbehandling av fulvestrant i en licensierad dos på 500 mg intramuskulärt dagarna 1, 15, 29 och en gång i månaden därefter.
|
|
Experimentell: Delarna E och F, Intermittent dosering med Fulvestrant
Oral AZD5363 två gånger dagligen, 4 dagar på behandling, 3 dagars ledig behandling till avbrytande av behandlingen kombinerat med bakgrundsbehandling av fulvestrant i dess licensierade dos på 500 mg intramuskulärt dagarna 1, 15, 29 och en gång i månaden därefter till avslutande av behandlingen.
|
Patienterna kommer att få en engångsdos av AZD5363, administrerad oralt, följt av en 3-7 dagars tvättperiod.
Patienterna kommer sedan att börja med dosering två gånger dagligen, administrerad oralt, varje dag, tills behandlingen avbryts.
Patienterna kommer att ges AZD5363 administrerat oralt som en engångsdos, följt av en 3-7 dagars tvättperiod.
Patienterna kommer sedan att få AZD5363 två gånger dagligen under 6 eller färre dagar per vecka, tills behandlingen avslutas.
Delar C,D: Oral AZD5363 två gånger dagligen, 4 dagar på behandling, 3 dagars ledig behandling, till avbrytande av behandlingen.
Valfritt extra schema.
Patienterna kommer att ges AZD5363 administrerat oralt.
Regim som ska bestämmas som svar på nya kliniska fynd.
Patienterna kommer att få oral AZD5363 två gånger dagligen (4 dagar på 3 dagars ledig behandling) kombinerat med bakgrundsbehandling av fulvestrant i en licensierad dos på 500 mg intramuskulärt dagarna 1, 15, 29 och en gång i månaden därefter.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Delar A,B,C,D,E & F: Säkerhet och tolerabilitet för AZD5363 när det gäller biverkningar och allvarliga biverkningar
Tidsram: Biverkningar, allvarliga biverkningar och dödsfall kommer att samlas in från screening till 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
|
Biverkningar, allvarliga biverkningar och dödsfall kommer att samlas in från screening till 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
|
|
Delar A,B,C,D,E & F: Säkerhet och tolerabilitet för AZD5363 när det gäller dödsfall
Tidsram: Dödsfall kommer att samlas in från screening till 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits
|
Dödsfall kommer att samlas in från screening till 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits
|
|
Delarna A,B,C,D,E & F: Säkerhet och tolerabilitet för AZD5363 genom att bedöma förändringar från baslinjen för laboratoriedata (klinisk kemi, hematologi, urinanalys)
Tidsram: Laboratoriedata kommer att samlas in från screening till 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits
|
Laboratoriedata kommer att samlas in från screening till 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits
|
|
Delarna A,B,C,D,E & F: Säkerhet och tolerabilitet för AZD5363 när det gäller förändringar från baslinjen i vitala tecken och i elektrokardiogram (EKG) parametrar
Tidsram: Vitala tecken och EKG kommer att registreras från screening till 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits
|
Vitala tecken och EKG kommer att registreras från screening till 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits
|
|
Delarna A,B,C,D,E & F: Säkerhet och tolerabilitet för AZD5363 genom att bedöma förändringar från baslinjen i elektrokardiogram (EKG) parametrar
Tidsram: EKG kommer att samlas in från screening till 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
|
EKG kommer att samlas in från screening till 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
|
|
Delarna A,B,C,D,E & F: Säkerhet och tolerabilitet för AZD5363 genom att bedöma förändringar från baslinjen för glukoslaboratorieparametrar (urin, serum och plasmaglukos, glykosylerat hemoglobin).
Tidsram: Glukosparametrar kommer att samlas in från screening till 28 dagar efter att studien avslutats.
|
Glukosparametrar kommer att samlas in från screening till 28 dagar efter att studien avslutats.
|
|
Delarna A,B,C,D,E & F: Säkerhet och tolerabilitet för AZD5363 genom att utvärdera vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF).
Tidsram: Multiple Gated Acquisition (MUGA) eller ekokardiogrambedömningar som ska utföras från screening tills studieläkemedlet avbryts
|
Multiple Gated Acquisition (MUGA) eller ekokardiogrambedömningar som ska utföras från screening tills studieläkemedlet avbryts
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Att karakterisera AZD5363 PK efter enkel- och multipeldosering genom bedömning av maximal plasmakoncentration, tid till Cmax, terminalhastighetskonstant, terminal halveringstid, area under plasmakoncentration-tid-kurvan, plasmaclearance och distributionsvolym.
Tidsram: Prov:Del A&B: Cycle0Day1(fördos,30min,1,2,4,6,8,10-12,24&48h efterdos),C1D1(fördos),D8/Sista dos per vecka (fördos,30min,1,2,4, 6,8,10-12h efterdos),D15/Sista dos per vecka+7(fördos),Del C,D,E&F:C1D1(fördos,2,4h efterdos)&D11(fördos,2,4h efterdos)
|
Prov:Del A&B: Cycle0Day1(fördos,30min,1,2,4,6,8,10-12,24&48h efterdos),C1D1(fördos),D8/Sista dos per vecka (fördos,30min,1,2,4, 6,8,10-12h efterdos),D15/Sista dos per vecka+7(fördos),Del C,D,E&F:C1D1(fördos,2,4h efterdos)&D11(fördos,2,4h efterdos)
|
|
Delarna A,B,C,D,E&F: För att få en preliminär bedömning av antitumöraktiviteten hos AZD5363 genom användning av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1
Tidsram: Tumörbedömning av RECIST vid 6, 12, 18, 24 veckor och sedan med 12 veckors intervall tills studieterapin avbryts
|
Tumörbedömning av RECIST vid 6, 12, 18, 24 veckor och sedan med 12 veckors intervall tills studieterapin avbryts
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Utredare
- Studierektor: Gaia Schiavon, MSD, AstraZeneca
- Huvudutredare: Udai Banerji, MD, PhD, Institute of Cancer Research, United Kingdom
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Smyth LM, Reichel JB, Tang J, Patel JAA, Meng F, Selcuklu DS, Houck-Loomis B, You D, Samoila A, Schiavon G, Li BT, Razavi P, Piscuoglio S, Reis-Filho JS, Taylor BS, Baselga J, Solit DB, Hyman DM, Berger MF, Chandarlapaty S. Utility of Serial cfDNA NGS for Prospective Genomic Analysis of Patients on a Phase I Basket Study. JCO Precis Oncol. 2021 Jan 8;5:PO.20.00184. doi: 10.1200/PO.20.00184. eCollection 2021.
- Smyth LM, Batist G, Meric-Bernstam F, Kabos P, Spanggaard I, Lluch A, Jhaveri K, Varga A, Wong A, Schram AM, Ambrose H, Carr TH, de Bruin EC, Salinas-Souza C, Foxley A, Hauser J, Lindemann JPO, Maudsley R, McEwen R, Moschetta M, Nikolaou M, Schiavon G, Razavi P, Banerji U, Baselga J, Hyman DM, Chandarlapaty S. Selective AKT kinase inhibitor capivasertib in combination with fulvestrant in PTEN-mutant ER-positive metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Apr 16;7(1):44. doi: 10.1038/s41523-021-00251-7.
- Smyth LM, Tamura K, Oliveira M, Ciruelos EM, Mayer IA, Sablin MP, Biganzoli L, Ambrose HJ, Ashton J, Barnicle A, Cashell DD, Corcoran C, de Bruin EC, Foxley A, Hauser J, Lindemann JPO, Maudsley R, McEwen R, Moschetta M, Pass M, Rowlands V, Schiavon G, Banerji U, Scaltriti M, Taylor BS, Chandarlapaty S, Baselga J, Hyman DM. Capivasertib, an AKT Kinase Inhibitor, as Monotherapy or in Combination with Fulvestrant in Patients with AKT1 E17K-Mutant, ER-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Aug 1;26(15):3947-3957. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3953. Epub 2020 Apr 20.
- Banerji U, Dean EJ, Perez-Fidalgo JA, Batist G, Bedard PL, You B, Westin SN, Kabos P, Garrett MD, Tall M, Ambrose H, Barrett JC, Carr TH, Cheung SYA, Corcoran C, Cullberg M, Davies BR, de Bruin EC, Elvin P, Foxley A, Lawrence P, Lindemann JPO, Maudsley R, Pass M, Rowlands V, Rugman P, Schiavon G, Yates J, Schellens JHM. A Phase I Open-Label Study to Identify a Dosing Regimen of the Pan-AKT Inhibitor AZD5363 for Evaluation in Solid Tumors and in PIK3CA-Mutated Breast and Gynecologic Cancers. Clin Cancer Res. 2018 May 1;24(9):2050-2059. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2260. Epub 2017 Oct 24.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
1 december 2010
Primärt slutförande (Faktisk)
26 april 2019
Avslutad studie (Faktisk)
3 december 2024
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
21 oktober 2010
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
21 oktober 2010
Första postat (Beräknad)
22 oktober 2010
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
29 juni 2025
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
25 juni 2025
Senast verifierad
1 juni 2025
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Urogenitala sjukdomar
- Genitala sjukdomar
- Urogenitala neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Kvinnliga urogenitala sjukdomar
- Kvinnliga urogenitala sjukdomar och graviditetskomplikationer
- Livmodersjukdomar
- Genitala sjukdomar, kvinnor
- Genitala neoplasmer, hona
- Uterina neoplasmer
- Neoplasmer
- Endometriella neoplasmer
Andra studie-ID-nummer
- D3610C00001
- EudraCT number: 2010-022167-35
- 2010-022167-35 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
JA
IPD-planbeskrivning
Kvalificerade forskare kan begära tillgång till anonymiserade individuella data på patientnivå från AstraZeneca-gruppen av företag sponsrade kliniska prövningar via förfrågningsportalen.
Alla förfrågningar kommer att utvärderas enligt åtagandet för AZ-avslöjande:
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure. Ja, indikerar att AZ accepterar förfrågningar om IPD, men det betyder inte att alla förfrågningar kommer att delas.
Tidsram för IPD-delning
AstraZeneca kommer att uppfylla eller överträffa datatillgängligheten enligt de åtaganden som gjorts enligt EFPIA Pharmas principer för datadelning.
För detaljer om våra tidslinjer, vänligen hänvisa till vårt avslöjandeåtagande på https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure
Kriterier för IPD Sharing Access
När en begäran har godkänts kommer AstraZeneca att ge tillgång till de avidentifierade individuella data på patientnivå i ett godkänt sponsrat verktyg.
Undertecknat avtal om datadelning (icke förhandlingsbart avtal för dataåtkomst) måste finnas på plats innan du får åtkomst till begärd information.
Dessutom måste alla användare acceptera villkoren för SAS MSE för att få åtkomst.
För ytterligare information, vänligen granska Disclosure Statements på https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .