Gemcitabin och Docetaxel i kombination med Pazopanib (Gem/Doce/Pzb) för neoadjuvant behandling av mjukdelssarkom (STS)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste endast ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad extremitet, ≥8 cm, höggradig STS (MPNST, MFH/UPS, LMS) vid MSKCC eller lokalt för deltagande platser.
• Försökspersoner måste endast ha lokaliserad sjukdom som är potentiellt mottaglig för definitiv resektion.
• De första 15 MSKCC-patienterna på fas II-delen av protokollet måste genomgå antingen en öppen snitt- eller kärntumörbiopsi innan behandlingen påbörjas.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >20 mm med konventionella tekniker eller som >10 mm med spiral-CT-skanning. Se avsnitt 10 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Ålder >18 år. ECOG-prestandastatus 0 eller 1.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan (ULN indikerar institutionell övre normalgräns): Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5 X 109/L Hemoglobin ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) Trombocyter ≥100 X 109 /L International normalized ratio (INR) ≤1,2 X ULN Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)≤1,2 X ULN Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X ULN Alaninamino, transferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 X ULN Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) Eller, om serumkreatinin, >1,5 mg/dL:5. Beräknat kreatininclearance (ClCR)

  ≥30 mL/min till ≥50 mL/min Urinprotein till kreatininförhållande (UPC; lämplig bilaga) <1 Eller, 24-timmars urinprotein <1g

• Patienter får inte ha aktuella tecken på en annan malignitet.
• Pazopanib, gemcitabin och docetaxel bär alla graviditetsstatus i kategori D (positiva bevis på risk). Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) under behandlingen och i minst 8 veckor efter avslutad behandling och genomgå ett graviditetstest före studiestart och efter två behandlingscykler. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått en större operation 4 veckor innan de gick in i studien, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar till ≤ NCI CTC AE Grad 1, i samband med operation. Undantagna från sådana överväganden är kirurgiska förändringar som inte förväntas förbättras, t.ex. avlägsnande av muskelvävnad.
• Patienter får inte tidigare ha behandlats med strålning, kemoterapi eller annat anticancermedel för den aktuella sjukdomen.
• Historik med allergiska reaktioner eller överkänslighetsreaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pazopanib, gemcitabin, docetaxel eller andra medel som används i studien.
• Patienter med kontraindikation för MRI.
• Patienter som krävde samtidig behandling med läkemedel som är kända för att hämma eller starka inducerare av isoenzym CYP3A4, CYP2C8 och CYP2D6 om inte läkemedlen är medicinskt nödvändiga och inga substitut finns tillgängliga. Om det inte finns några godtagbara substitut bör särskilda försiktighetsåtgärder vidtas för dessa patienter. På liknande sätt kan samtidig administrering med CYP3A-hämmare (t. Ergotderivat, neuroleptika, antiarytmika, immunmodulatorer och diverse medel såsom quetiapin, risperidon, klozapin, atomoxetin och inducerare (t.ex. Glukokortikoider, antikonvulsiva medel, HIV-antivirala medel, antibiotika, diverse medel som johannesört, modafinil, pioglitazon, troglitazon, simvastatin, bör också undvikas om möjligt eller på annat sätt vara föremål för försiktighet (t.ex. ökad frekvens av säkerhetsövervakning). Starka CYP3A4-hämmare är FÖRBJUDNA inom 14 dagar före den första dosen av pazopanib inklusive: antibiotika, hiv-proteashämmare, antimykotika och antidepressiva medel
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, inklusive HIV, aktiv hepatit B eller C, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, dåligt kontrollerad diabetes eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav. Hepatit B och C kommer att screenas för alla patienter innan behandlingen påbörjas via hepatit B serologiska markörer, det vill säga HBsAg, HBs Ab, HBc Ab och Hep C antikropp. Om patienter har positiva serologiska markörer kommer virala belastningsmarkörer (HBV-DNA och Hepatit C RNA-PCR) att utföras under screening för att bekräfta sjukdomen samt screening för hepatit C via kvantitativ RNA-PCR.
• Gravida kvinnor och kvinnor som ammar.
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med pazopanib.
• Patienter med betydande andningsproblem eller en aktiv och oförklarlig pneumonit, eftersom dessa patienter skulle ha en ökad risk för pneumonit från gemcitabin, och skulle också förvirra utvärderingen av pneumonit i studien
• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till:

Aktiv magsårsjukdom

• Inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
• Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal
• abscess inom 28 dagar innan studiebehandling påbörjas. Aktiv diarré oavsett grad
• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen av undersökningsprodukten inklusive, men inte begränsat till:
• Malabsorptionssyndrom
• Stor resektion av magen eller tunntarmen
• Historik av något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

Hjärtangioplastik eller stentning Hjärtinfarkt Instabil angina Kranskärlsoperation Symtomatisk perifer kärlsjukdom

• Historik av cerebrovaskulär olycka inklusive transient ischemisk attack (TIA), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna.
• Obs: Försökspersoner med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiska antikoagulerande medel i minst 6 veckor är berättigade
• Korrigerat QT-intervall (QTc) ≥ 450 msek med hjälp av Bazetts formel (bifoga formel); för försökspersoner med bundle branch block (BBB), QTc ≥480 msek med Bazetts formel.)
• Dåligt kontrollerad hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck (SBP) på ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på ≥ 90mmHg.
• Obs: Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart.

Historik av kronisk hjärtsvikt i klass III eller IV, enligt definitionen av New York Heart Associations klassificering av kronisk hjärtsvikt [se bilaga D för beskrivning]

• Bevis på aktiv blödning eller blödande diates
• Administrering av något icke-onkologiskt prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre innan den första dosen av studiebehandlingen ges.