Gemcitabin og Docetaxel i kombinasjon med Pazopanib (Gem/Doce/Pzb) for neoadjuvant behandling av bløtvevssarkom (STS)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må kun ha histologisk eller cytologisk bekreftet ekstremitet, ≥8 cm, høygradig STS (MPNST, MFH/UPS, LMS) ved MSKCC eller lokalt for deltakende steder.
• Forsøkspersoner må kun ha lokalisert sykdom som potensielt er mottakelig for definitiv reseksjon.
• De første 15 MSKCC-pasientene på fase II-delen av protokollen må gjennomgå enten en åpen snitt- eller kjernetumorbiopsi før oppstart av behandlingen.
• Pasienter må ha målbar sykdom ved RECIST 1.1, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >10 mm med spiral CT-skanning. Se avsnitt 10 for vurdering av målbar sykdom.
• Alder >18 år. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor (ULN indikerer institusjonell øvre normalgrense): Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 X 109/L Hemoglobin ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) Blodplater ≥100 X 109 /L International normalized ratio (INR) ≤1,2 X ULN Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT)≤1,2 X ULN Total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN Alaninamino, transferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 X ULN Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) Eller, hvis serumkreatinin, >1:5. Beregnet kreatininclearance (ClCR)

  ≥30 mL/min til ≥50 mL/min Urinprotein til kreatinin-forhold (UPC; passende vedlegg) <1 Eller, 24-timers urinprotein <1g

• Pasienter må ikke ha nåværende bevis på en annen malignitet.
• Pazopanib, gemcitabin og docetaxel har alle kategori D (positive bevis på risiko) graviditetsstatus. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) under behandlingen og i minst 8 uker etter avsluttet behandling og ha graviditetstesting før studiestart og etter to behandlingssykluser. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt større operasjoner 4 uker før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser til ≤ NCI CTC AE grad 1, assosiert med kirurgi. Unntatt fra slike hensyn er kirurgiske endringer som ikke forventes å bli bedre, f.eks. fjerning av muskelvev.
• Pasienter må ikke ha vært behandlet tidligere med strålebehandling, kjemoterapi eller andre kreftmidler for den aktuelle sykdommen.
• Anamnese med allergiske reaksjoner eller overfølsomhetsreaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pazopanib, gemcitabin, docetaxel eller andre midler brukt i studien.
• Pasienter med kontraindikasjon mot MR.
• Pasienter som trengte samtidig behandling med medisiner som er kjent for å være hemmere eller sterke indusere av isoenzym CYP3A4, CYP2C8 og CYP2D6 med mindre legemidlene er medisinsk nødvendige og ingen erstatninger er tilgjengelige. Hvis det ikke finnes akseptable erstatninger, bør det tas spesielle forholdsregler hos disse pasientene. På samme måte kan samtidig administrering med CYP3A-hemmere (f. Ergotderivater, nevroleptika, antiarytmika, immunmodulatorer og diverse midler som kvetiapin, risperidon, klozapin, atomoksetin og induktorer (f.eks. Glukokortikoider, antikonvulsiva, HIV-antivirale midler, antibiotika, diverse midler som johannesurt, modafinil, pioglitazon, troglitazon, simvastatin, bør også unngås hvis mulig, eller på annen måte utsettes for forsiktighet (f.eks. økt hyppighet av sikkerhetsovervåking). Sterke CYP3A4-hemmere er FORBUDT innen 14 dager før første dose av pazopanib inkludert: antibiotika, HIV-proteasehemmere, soppdrepende midler og antidepressiva.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, inkludert HIV, aktiv hepatitt B eller C, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, dårlig kontrollert diabetes eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Hepatitt B og C vil bli screenet for alle pasienter før behandlingsstart via hepatitt B serologiske markører, det vil si HBsAg, HBs Ab, HBc Ab og Hep C antistoff. Hvis pasienter har positive serologiske markører, vil viral belastningsmarkører (HBV-DNA og Hepatitt C RNA-PCR) utføres under screening for å bekrefte sykdom samt screening for hepatitt C via kvantitativ RNA-PCR.
• Gravide kvinner og kvinner som ammer.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med pazopanib.
• Pasienter med betydelig respiratorisk kompromittering eller en aktiv og uforklarlig lungebetennelse gitt at disse pasientene ville ha en økt risiko for lungebetennelse fra gemcitabin, og ville også forvirre evalueringen av lungebetennelse i forsøket
• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning, inkludert, men ikke begrenset til:

Aktiv magesårsykdom

• Inflammatorisk tarmsykdom (f. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal
• abscess innen 28 dager før start av studiebehandling. Aktiv diaré uansett grad
• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesproduktet inkludert, men ikke begrenset til:
• Malabsorpsjonssyndrom
• Større reseksjon av magen eller tynntarmen
• Anamnese med én eller flere av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene:

Hjerteangioplastikk eller stenting Hjerteinfarkt Ustabil angina Koronararterie bypass graft kirurgi Symptomatisk perifer vaskulær sykdom

• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene.
• Merk: Personer med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulasjonsmidler i minst 6 uker er kvalifisert
• Korrigert QT-intervall (QTc) ≥ 450 msek ved bruk av Bazetts formel (legg ved formel); for forsøkspersoner med grenblokk (BBB), QTc ≥480 msek ved bruk av Bazetts formel.)
• Dårlig kontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (SBP) på ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på ≥ 90mmHg.
• Merk: Oppstart eller justering av antihypertensiv(e) medisin(er) er tillatt før studiestart.

Historie om kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV, som definert av New York Heart Associations klassifisering av kongestiv hjertesvikt [se vedlegg D for beskrivelse]

• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
• Administrering av ethvert ikke-onkologisk undersøkelseslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst før første dose av studiebehandlingen.