Гемцитабин и доцетаксел в комбинации с пазопанибом (Gem/Doce/Pzb) для неоадъювантного лечения саркомы мягких тканей (СМТ)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь только гистологически или цитологически подтвержденную конечность, ≥8 см, STS высокой степени (MPNST, MFH/UPS, LMS) в MSKCC или локально для участвующих центров.
• У субъектов должно быть только локализованное заболевание, потенциально поддающееся окончательной резекции.
• Первые 15 пациентов с MSKCC, включенных в протокол фазы II, должны пройти либо открытую инцизионную, либо основную биопсию опухоли до начала терапии.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (максимальном регистрируемом диаметре) > 20 мм с помощью обычных методов или > 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии. См. Раздел 10 для оценки измеримого заболевания.
• Возраст >18 лет. Состояние производительности ECOG 0 или 1.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже (ВГН указывает на верхний предел нормы учреждения): Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 X 109/л Гемоглобин ≥9 г/дл (5,6 ммоль/л) Тромбоциты ≥100 X 109 /л Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,2 X ВГН Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)≤1,2 X ВГН Общий билирубин ≤1,5 ​​X ВГН Аланинамино, трансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 X ВГН Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл (133 мкмоль/л) Или, если креатинин сыворотки >1,5 мг/дл: Расчетный клиренс креатинина (ClCR)

  От ≥30 мл/мин до ≥50 мл/мин Белок мочи к креатинину (UPC; соответствующее приложение) <1 Или белок мочи за 24 часа <1 г

• У пациентов не должно быть текущих признаков другого злокачественного новообразования.
• Пазопаниб, гемцитабин и доцетаксел относятся к категории D (положительные доказательства риска) при беременности. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) во время терапии и в течение как минимум 8 недель после завершения терапии, а также пройти тестирование на беременность до включения в исследование и после него. два цикла лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие серьезную операцию за 4 недели до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений до ≤ NCI CTC AE Grade 1, связанных с операцией. Исключением из таких соображений являются хирургические изменения, улучшение которых не ожидается, т.е. удаление мышечной ткани.
• Пациенты не должны ранее подвергаться лучевой терапии, химиотерапии или другим противораковым средствам по поводу текущего заболевания.
• История аллергических реакций или реакций гиперчувствительности, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пазопанибу, гемцитабину, доцетакселу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Пациенты с противопоказаниями к МРТ.
• Пациенты, которым требуется сопутствующее лечение препаратами, которые, как известно, являются ингибиторами или сильными индукторами изоферментов CYP3A4, CYP2C8 и CYP2D6, за исключением случаев, когда эти препараты необходимы по медицинским показаниям и нет доступных заменителей. Если нет приемлемых заменителей, у этих пациентов следует соблюдать особые меры предосторожности. Точно так же совместное введение с ингибиторами CYP3A (например, Производные спорыньи, нейролептики, антиаритмические средства, иммуномодуляторы и другие агенты, такие как кветиапин, рисперидон, клозапин, атомоксетин и индукторы (например, Глюкокортикоиды, противосудорожные препараты, противовирусные препараты против ВИЧ, антибиотики, различные агенты, такие как зверобой, модафинил, пиоглитазон, троглитазон, симвастатин, также следует избегать, если это возможно, или соблюдать осторожность (например, увеличение частоты контроля безопасности). Сильные ингибиторы CYP3A4 ЗАПРЕЩЕНЫ в течение 14 дней до первой дозы пазопаниба, включая: антибиотики, ингибиторы протеазы ВИЧ, противогрибковые препараты и антидепрессанты.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, включая ВИЧ, активный гепатит B или C, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, плохо контролируемый диабет или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требования к изучению. Гепатиты B и C будут обследованы у всех пациентов до начала лечения с помощью серологических маркеров гепатита B, то есть HBsAg, HBs Ab, HBc Ab и антител к гепатиту C. Если у пациентов положительные серологические маркеры, маркеры вирусной нагрузки (HBV-ДНК и гепатит С РНК-ПЦР) будут выполняться во время скрининга для подтверждения заболевания, а также скрининга на гепатит С с помощью количественной РНК-ПЦР.
• Беременные женщины и женщины, кормящие грудью.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с пазопанибом.
• Пациенты со значительным респираторным нарушением или активным и необъяснимым пневмонитом, учитывая, что эти пациенты будут иметь повышенный риск пневмонита от гемцитабина, а также могут запутать оценку пневмонита в исследовании
• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

Активная пептическая язва

• Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
• Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного
• абсцесс в течение 28 дней до начала исследуемого лечения Активная диарея любой степени тяжести
• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:
• Синдром мальабсорбции
• Большая резекция желудка или тонкой кишки
• История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

Ангиопластика или стентирование сердца Инфаркт миокарда Нестабильная стенокардия Аортокоронарное шунтирование Симптоматическое заболевание периферических сосудов

• История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), тромбоэмболию легочной артерии или нелеченый тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев.
• Примечание. Подходят субъекты с недавним ТГВ, получавшие терапевтические антикоагулянты в течение не менее 6 недель.
• Скорректированный интервал QT (QTc) ≥ 450 мс с использованием формулы Базетта (формула прилагается); для субъектов с блокадой ножки пучка Гиса (BBB), QTc ≥480 мс по формуле Базетта.)
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст.
• Примечание. До включения в исследование разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов.

Застойная сердечная недостаточность III или IV класса в анамнезе согласно классификации застойной сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [описание см. в Приложении D]

• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза
• Введение любого неонкологического исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше до получения первой дозы исследуемого препарата.