Gemcitabine en docetaxel in combinatie met pazopanib (Gem/Doce/Pzb) voor de neoadjuvante behandeling van wekedelensarcoom (STS)

Inclusiecriteria:

• Patiënten mogen alleen een histologisch of cytologisch bevestigde extremiteit hebben, ≥8 cm, hooggradige STS (MPNST, MFH/UPS, LMS) bij MSKCC of lokaal voor deelnemende locaties.
• Proefpersonen mogen alleen een gelokaliseerde ziekte hebben die potentieel vatbaar is voor definitieve resectie.
• De eerste 15 MSKCC-patiënten in het fase II-gedeelte van het protocol moeten ofwel een open incisiebiopsie ofwel een kerntumorbiopsie ondergaan voordat de therapie wordt gestart.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) als >20 mm met conventionele technieken of als >10 mm met spiraal CT-scan. Zie rubriek 10 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Leeftijd >18 jaar. ECOG-prestatiestatus 0 of 1.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd (ULN geeft de institutionele bovengrens van normaal aan): Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l Hemoglobine ≥9 g/dl (5,6 mmol/l) Bloedplaatjes ≥100 x 109 /L Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,2 X ULN Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)≤1,2 X ULN Totaal bilirubine ≤1,5 ​​X ULN Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 X ULN Serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) Of, indien serumcreatinine, >1,5 mg/dL: Berekende creatinineklaring (ClCR)

  ≥30 ml/min tot ≥50 ml/min Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPC; toepasselijke bijlage) <1 Of, 24-uurs urine-eiwit <1g

• Patiënten mogen geen actueel bewijs hebben van een andere maligniteit.
• Pazopanib, gemcitabine en docetaxel hebben allemaal een zwangerschapsstatus van categorie D (positief bewijs van risico). Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) tijdens de therapie en gedurende ten minste 8 weken na voltooiing van de therapie en moeten zwangerschapstests worden uitgevoerd voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en daarna. twee behandelingscycli. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een grote operatie hebben ondergaan, of patiënten die niet hersteld zijn van bijwerkingen tot ≤ NCI CTC AE graad 1, geassocieerd met chirurgie. Uitgesloten van dergelijke overwegingen zijn chirurgische veranderingen waarvan niet wordt verwacht dat ze verbeteren, b.v. verwijderen van spierweefsel.
• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met bestraling, chemotherapie of een ander middel tegen kanker voor de huidige ziekte.
• Geschiedenis van allergische reacties of overgevoeligheidsreacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pazopanib, gemcitabine, docetaxel of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten met een contra-indicatie voor MRI's.
• Patiënten die gelijktijdige behandeling nodig hadden met medicijnen waarvan bekend is dat ze remmers of sterke inductoren zijn van iso-enzym CYP3A4, CYP2C8 en CYP2D6, tenzij de medicijnen medisch noodzakelijk zijn en er geen vervangingsmiddelen beschikbaar zijn. Als er geen aanvaardbare substituten zijn, moeten bij deze patiënten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen. Evenzo kan gelijktijdige toediening met CYP3A-remmers (bijv. Ergot-derivaten, neuroleptica, antiaritmica, immuunmodulatoren en diverse middelen zoals quetiapine, risperidon, clozapine, atomoxetine en inductoren (bijv. Glucocorticoïden, anticonvulsiva, hiv-antivirale middelen, antibiotica, diverse middelen zoals sint-janskruid, modafinil, pioglitazon, troglitazon, simvastatine, moeten indien mogelijk ook worden vermeden of anderszins voorzichtig zijn (bijv. verhoogde frequentie van veiligheidsmonitoring). Sterke CYP3A4-remmers zijn VERBODEN binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pazopanib, waaronder: Antibiotica, hiv-proteaseremmers, antischimmelmiddelen en antidepressiva
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, waaronder HIV, actieve hepatitis B of C, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, slecht gecontroleerde diabetes of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studie eisen. Hepatitis B en C zullen bij alle patiënten worden gescreend voordat de behandeling wordt gestart via hepatitis B-serologische markers, dat wil zeggen HBsAg, HBs Ab, HBc Ab en Hep C-antilichaam. Als patiënten positieve serologische markers hebben, zullen tijdens de screening viral load markers (HBV-DNA en Hepatitis C RNA-PCR) worden uitgevoerd om de ziekte te bevestigen, evenals screening op hepatitis C via kwantitatieve RNA-PCR.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met pazopanib.
• Patiënten met een aanzienlijk ademhalingscompromis of een actieve en onverklaarbare pneumonitis, aangezien deze patiënten een verhoogd risico op pneumonitis zouden hebben door gemcitabine, en ook de beoordeling van pneumonitis in het onderzoek zouden verwarren
• Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die het risico op gastro-intestinale bloedingen kunnen verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot:

Actieve maagzweerziekte

• Inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn), of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal
• abces binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling Actieve diarree van welke graad dan ook
• Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden, waaronder, maar niet beperkt tot:
• Malabsorptiesyndroom
• Grote resectie van de maag of dunne darm
• Geschiedenis van een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden:

Cardiale angioplastiek of stenting Myocardinfarct Instabiele angina pectoris Bypassoperatie van de kransslagader Symptomatische perifere vasculaire ziekte

• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident inclusief transiënte ischemische aanval (TIA), longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden.
• Opmerking: proefpersonen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken met therapeutische anticoagulantia zijn behandeld, komen in aanmerking
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) ≥ 450 msec met behulp van de formule van Bazett (formule toevoegen); voor proefpersonen met bundeltakblok (BBB), QTc ≥480 msec met behulp van de formule van Bazett.)
• Slecht gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van ≥ 90 mmHg.
• Opmerking: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie.

Geschiedenis van congestief hartfalen van klasse III of IV, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association-classificatie van congestief hartfalen [zie appendix D voor een beschrijving]

• Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese
• Toediening van een niet-oncologisch onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.