Gemcitabine et docétaxel en association avec le pazopanib (Gem/Doce/Pzb) pour le traitement néoadjuvant du sarcome des tissus mous (STS)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une extrémité histologiquement ou cytologiquement confirmée uniquement, ≥ 8 cm, STS de haut grade (MPNST, MFH/UPS, LMS) au MSKCC ou localement pour les sites participants.
• Les sujets ne doivent avoir qu'une maladie localisée pouvant potentiellement faire l'objet d'une résection définitive.
• Les 15 premiers patients MSKCC de la phase II du protocole doivent subir une biopsie ouverte de la tumeur incisionnelle ou centrale avant le début du traitement.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec un scanner spiralé. Voir la section 10 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Âge >18 ans. Statut de performance ECOG 0 ou 1.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle comme défini ci-dessous (LSN indique la limite supérieure de la normale de l'établissement) : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 X 109/L Hémoglobine ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) Plaquettes ≥100 X 109 /L Rapport international normalisé (INR) ≤1,2 X LSN Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)≤1,2 X LSN Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN Alanine amino, transférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) Ou, si créatinine sérique, > 1,5 mg/dL : Clairance de la créatinine calculée (ClCR)

  ≥ 30 mL/min à ≥ 50 mL/min Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC ; annexe appropriée) < 1 Ou, protéines urinaires sur 24 heures < 1 g

• Les patients ne doivent pas avoir de preuves actuelles d'une autre tumeur maligne.
• Le pazopanib, la gemcitabine et le docétaxel portent tous le statut de grossesse de catégorie D (preuve positive de risque). Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) pendant le traitement et pendant au moins 8 semaines après la fin du traitement et subir un test de grossesse avant l'entrée dans l'étude et après deux cycles de traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure 4 semaines avant d'entrer dans l'étude, ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables jusqu'à ≤ NCI CTC AE Grade 1, associés à la chirurgie. Sont exclus de ces considérations les changements chirurgicaux dont on ne s'attend pas à ce qu'ils s'améliorent, par ex. ablation du tissu musculaire.
• Les patients ne doivent pas avoir été traités auparavant par radiothérapie, chimiothérapie ou autre agent anticancéreux pour la maladie actuelle.
• Antécédents de réactions allergiques ou de réactions d'hypersensibilité attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pazopanib, à la gemcitabine, au docétaxel ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Patients présentant une contre-indication aux IRM.
• Patients ayant nécessité un traitement concomitant avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs puissants des isoenzymes CYP3A4, CYP2C8 et CYP2D6, sauf si ces médicaments sont médicalement nécessaires et qu'aucun substitut n'est disponible. S'il n'existe pas de substituts acceptables, des précautions particulières doivent être prises chez ces patients. De même, la co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A (par ex. Dérivés de l'ergot, neuroleptiques, antiarythmiques, modulateurs immunitaires et agents divers tels que la quétiapine, la rispéridone, la clozapine, l'atomoxétine et les inducteurs (par ex. Les glucocorticoïdes, les anticonvulsivants, les antiviraux contre le VIH, les antibiotiques, divers agents tels que le millepertuis, le modafinil, la pioglitazone, la troglitazone, la simvastatine, doivent également être évités si possible, ou soumis à la prudence (par ex. augmentation de la fréquence des contrôles de sécurité). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont INTERDITS dans les 14 jours précédant la première dose de pazopanib, y compris : les antibiotiques, les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques et les antidépresseurs
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, y compris le VIH, l'hépatite B ou C active, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l'angine de poitrine instable, l'arythmie cardiaque, le diabète mal contrôlé ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance exigences des études. Les hépatites B et C seront dépistées chez tous les patients avant le début du traitement via des marqueurs sérologiques de l'hépatite B, c'est-à-dire AgHBs, Ac anti-HBs, Ac anti-HBc et Anticorps anti-hépatite C. Si les patients ont des marqueurs sérologiques positifs, des marqueurs de charge virale (ADN-VHB et ARN-PCR de l'hépatite C) seront effectués lors du dépistage pour confirmer la maladie ainsi que le dépistage de l'hépatite C par ARN-PCR quantitative.
• Femmes enceintes et femmes qui allaitent.
• Patients séropositifs pour le VIH sous traitement antirétroviral combiné en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le pazopanib.
• Patients présentant une insuffisance respiratoire importante ou une pneumonite active et inexpliquée étant donné que ces patients auraient un risque accru de pneumonite à partir de la gemcitabine, et confondraient également l'évaluation de la pneumonite dans l'essai
• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

Ulcère peptique actif

• Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou intra-abdominale
• abcès dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude Diarrhée active de tout grade
• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :
• Syndrome de malabsorption
• Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle
• Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

Angioplastie cardiaque ou stenting Infarctus du myocarde Angor instable Chirurgie de pontage aortocoronarien Maladie vasculaire périphérique symptomatique

• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois.
• Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles
• Intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 450 msecs en utilisant la formule de Bazett (ajouter la formule) ; pour les sujets avec bloc de branche (BBB), QTc ≥480 msecs en utilisant la formule de Bazett.)
• Hypertension mal contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg.
• Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude.

Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la classification de l'insuffisance cardiaque congestive de la New York Heart Association [voir l'annexe D pour la description]

• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique
• Administration de tout médicament expérimental non oncologique dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude.