Gemcytabina i docetaksel w skojarzeniu z pazopanibem (Gem/Doce/Pzb) w leczeniu neoadjuwantowym mięsaków tkanek miękkich (MTM)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie tylko kończynę, ≥8 cm, STS wysokiego stopnia (MPNST, MFH/UPS, LMS) w MSKCC lub lokalnie w uczestniczących ośrodkach.
• Pacjenci muszą mieć tylko zlokalizowaną chorobę, która jest potencjalnie podatna na ostateczną resekcję.
• Pierwszych 15 pacjentów z MSKCC w fazie II części protokołu musi przejść albo otwartą biopsję nacięcia lub gruboigłową guza przed rozpoczęciem terapii.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej. Patrz rozdział 10, aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby.
• Wiek >18 lat. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją (GGN oznacza górną granicę normy w danej placówce): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l Hemoglobina ≥9 g/dl (5,6 mmol/l) Płytki krwi ≥100 x 109 /L Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,2 X GGN Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,2 X GGN Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​X GGN Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 X GGN Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl (133 μmol/l) Lub, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl: Obliczony klirens kreatyniny (ClCR)

  ≥30 ml/min do ≥50 ml/min Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC; odpowiedni załącznik) <1 Lub dobowe białko w moczu <1 g

• Pacjenci nie mogą mieć aktualnych dowodów na obecność innego nowotworu złośliwego.
• Pazopanib, gemcytabina i docetaksel mają status ciąży kategorii D (pozytywny dowód ryzyka). Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; dwa cykle leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację 4 tygodnie przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli ze zdarzeń niepożądanych do ≤ NCI CTC AE stopnia 1, związanych z operacją. Z takich rozważań wyłączone są zmiany chirurgiczne, co do których nie oczekuje się poprawy, np. usunięcie tkanki mięśniowej.
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni radioterapią, chemioterapią ani innymi lekami przeciwnowotworowymi w związku z obecną chorobą.
• Historia reakcji alergicznych lub reakcji nadwrażliwości przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do pazopanibu, gemcytabiny, docetakselu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Pacjenci z przeciwwskazaniami do MRI.
• Pacjenci, którzy wymagali jednoczesnego leczenia lekami, o których wiadomo, że są inhibitorami lub silnymi induktorami izoenzymów CYP3A4, CYP2C8 i CYP2D6, chyba że leki te są konieczne z medycznego punktu widzenia i nie są dostępne substytuty. Jeśli nie ma akceptowalnych substytutów, u tych pacjentów należy zachować szczególne środki ostrożności. Podobnie jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP3A (np. Pochodne sporyszu, neuroleptyki, leki przeciwarytmiczne, modulatory odporności i różne środki, takie jak kwetiapina, rysperydon, klozapina, atomoksetyna i induktory (np. Jeśli to możliwe, należy również unikać glikokortykosteroidów, leków przeciwdrgawkowych, leków przeciwwirusowych przeciw wirusowi HIV, antybiotyków, różnych leków, takich jak ziele dziurawca zwyczajnego, modafinilu, pioglitazonu, troglitazonu, symwastatyny lub zachować ostrożność (np. zwiększona częstotliwość monitorowania bezpieczeństwa). Silne inhibitory CYP3A4 są ZABRONIONE w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu, w tym: antybiotyki, inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze i przeciwdepresyjne
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, w tym HIV, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, źle kontrolowana cukrzyca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie wymagania dotyczące studiów. Wirusowe zapalenie wątroby typu B i C zostaną przebadane u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia za pomocą markerów serologicznych zapalenia wątroby typu B, tj. HBsAg, HBs Ab, HBc Ab i przeciwciał przeciw Hep C. Jeśli pacjenci mają dodatnie markery serologiczne, podczas badań przesiewowych w celu potwierdzenia choroby oraz badań przesiewowych w kierunku zapalenia wątroby typu C za pomocą ilościowego RNA-PCR zostaną przeprowadzone oznaczenia miana wirusa (HBV-DNA i RNA-PCR wirusa zapalenia wątroby typu C).
• Kobiety w ciąży i kobiety karmiące piersią.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z pazopanibem.
• Pacjenci ze znacznym upośledzeniem oddychania lub czynnym i niewyjaśnionym zapaleniem płuc, biorąc pod uwagę, że ci pacjenci mieliby zwiększone ryzyko zapalenia płuc spowodowane gemcytabiną, a także myliliby ocenę zapalenia płuc w badaniu
• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

Aktywna choroba wrzodowa

• Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub jamy brzusznej
• ropień w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania Aktywna biegunka dowolnego stopnia
• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi:
• Zespół złego wchłaniania
• Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
• Historia jednego lub więcej z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

Angioplastyka serca lub stentowanie Zawał mięśnia sercowego Niestabilna dławica piersiowa Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego Objawowa choroba naczyń obwodowych

• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Uwaga: Osoby z niedawną DVT, które były leczone terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 6 tygodni, kwalifikują się
• Skorygowany odstęp QT (QTc) ≥ 450 ms za pomocą wzoru Bazetta (załączyć wzór); dla pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa (BBB), QTc ≥480 ms przy użyciu wzoru Bazetta).
• Źle kontrolowane nadciśnienie, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 90mmHg.
• Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania.

Historia zastoinowej niewydolności serca klasy III lub IV, zgodnie z klasyfikacją zastoinowej niewydolności serca Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [patrz opis w Załączniku D]

• Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej
• Podanie dowolnego badanego leku nieonkologicznego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.