Gemcitabin und Docetaxel in Kombination mit Pazopanib (Gem/Doce/Pzb) zur neoadjuvanten Behandlung des Weichteilsarkoms (STS)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Extremität haben, ≥8 cm, hochgradiger STS (MPNST, MFH/UPS, LMS) bei MSKCC oder lokal für teilnehmende Standorte.
• Die Probanden dürfen nur eine lokalisierte Krankheit haben, die möglicherweise für eine endgültige Resektion geeignet ist.
• Die ersten 15 MSKCC-Patienten im Phase-II-Teil des Protokolls müssen sich vor Beginn der Therapie entweder einer offenen Inzisions- oder Kerntumorbiopsie unterziehen.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als > 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als > 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 10 für die Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Alter >18 Jahre. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert (ULN gibt die institutionelle Obergrenze des Normalwerts an): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) Thrombozyten ≥ 100 x 109 /L International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,2 x ULN Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,2 X ULN Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​X ULN Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 X ULN Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) Oder, wenn Serumkreatinin >1,5 mg/dL: Berechnete Kreatinin-Clearance (ClCR)

  ≥30 ml/min bis ≥50 ml/min Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC; entsprechender Anhang) <1 Oder Protein im 24-Stunden-Urin <1g

• Die Patienten dürfen keine aktuellen Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung haben.
• Pazopanib, Gemcitabin und Docetaxel tragen alle den Schwangerschaftsstatus der Kategorie D (positive Beweise für ein Risiko). Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, während der Therapie und für mindestens 8 Wochen nach Beendigung der Therapie eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden und sich vor Studieneintritt und danach einem Schwangerschaftstest unterziehen zu lassen zwei Behandlungszyklen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich 4 Wochen vor Eintritt in die Studie einer größeren Operation unterzogen haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen auf ≤ NCI CTC AE Grad 1 erholt haben, die mit einer Operation verbunden sind. Ausgenommen von solchen Betrachtungen sind chirurgische Eingriffe, bei denen keine Besserung zu erwarten ist, z. Entfernung von Muskelgewebe.
• Die Patienten dürfen zuvor nicht mit Bestrahlung, Chemotherapie oder anderen Antikrebsmitteln für die aktuelle Krankheit behandelt worden sein.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pazopanib, Gemcitabin, Docetaxel oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zurückzuführen sind.
• Patienten mit einer Kontraindikation für MRTs.
• Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten benötigen, die bekanntermaßen Inhibitoren oder starke Induktoren der Isoenzyme CYP3A4, CYP2C8 und CYP2D6 sind, es sei denn, die Medikamente sind medizinisch notwendig und es stehen keine Ersatzstoffe zur Verfügung. Wenn es keinen akzeptablen Ersatz gibt, sollten bei diesen Patienten besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Ebenso kann die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren (z. Mutterkornderivate, Neuroleptika, Antiarrhythmika, Immunmodulatoren und verschiedene Mittel wie Quetiapin, Risperidon, Clozapin, Atomoxetin und Induktoren (z. Glukokortikoide, Antikonvulsiva, antivirale HIV-Mittel, Antibiotika, verschiedene Mittel wie Johanniskraut, Modafinil, Pioglitazon, Troglitazon, Simvastatin sollten nach Möglichkeit ebenfalls vermieden oder anderweitig mit Vorsicht behandelt werden (z. erhöhte Frequenz der Sicherheitsüberwachung). Starke CYP3A4-Inhibitoren sind innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Pazopanib-Dosis VERBOTEN, einschließlich: Antibiotika, HIV-Protease-Inhibitoren, Antimykotika und Antidepressiva
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, einschließlich HIV, aktive Hepatitis B oder C, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schlecht eingestellter Diabetes oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden Studienvoraussetzungen. Alle Patienten werden vor Beginn der Behandlung anhand von serologischen Hepatitis-B-Markern, d. h. HBsAg, HBs-Ab, HBc-Ab und Hep-C-Antikörper, auf Hepatitis B und C untersucht. Wenn Patienten positive serologische Marker aufweisen, werden Viruslastmarker (HBV-DNA und Hepatitis-C-RNA-PCR) während des Screenings durchgeführt, um die Krankheit zu bestätigen, sowie ein Screening auf Hepatitis C mittels quantitativer RNA-PCR.
• Schwangere Frauen und Frauen, die stillen.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pazopanib.
• Patienten mit erheblicher Beeinträchtigung der Atemwege oder einer aktiven und ungeklärten Pneumonitis, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Pneumonitis durch Gemcitabin hätten und auch die Bewertung einer Pneumonitis in der Studie verwirren würden
• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

Aktive Ulkuskrankheit

• Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
• Anamnese einer Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominal
• Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Aktiver Durchfall jeden Grades
• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Malabsorptionssyndrom
• Größere Resektion des Magens oder Dünndarms
• Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

Kardiale Angioplastie oder Stenting Myokardinfarkt Instabile Angina Pectoris Koronararterien-Bypassoperation Symptomatische periphere Gefäßerkrankung

• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate.
• Hinweis: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≥ 450 ms unter Verwendung der Bazett-Formel (Formel anhängen); für Probanden mit Schenkelblock (BBB), QTc ≥480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel.)
• Schlecht eingestellter Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 90 mmHg.
• Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig.

Vorgeschichte einer dekompensierten Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der Klassifikation der kongestiven Herzinsuffizienz der New York Heart Association definiert [siehe Anhang D für eine Beschreibung]

• Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese
• Verabreichung eines nicht-onkologischen Prüfmedikaments innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung.