Gemcitabin a docetaxel v kombinaci s pazopanibem (Gem/Doce/Pzb) pro neoadjuvantní léčbu sarkomu měkkých tkání (STS)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou pouze končetinu, ≥ 8 cm, STS vysokého stupně (MPNST, MFH/UPS, LMS) na MSKCC nebo lokálně pro participující místa.
• Subjekty musí mít pouze lokalizované onemocnění, které je potenciálně přístupné definitivní resekci.
• Prvních 15 pacientů s MSKCC v části protokolu fáze II musí před zahájením terapie podstoupit buď otevřenou incizní biopsii nebo biopsii jádrového tumoru.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat), jako >20 mm pomocí konvenčních technik nebo jako >10 mm pomocí spirálního CT skenu. Viz oddíl 10 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Věk >18 let. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (ULN označuje institucionální horní hranici normálu): Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l Hemoglobin ≥9 g/dl (5,6 mmol/l) Krevní destičky ≥100 x 109 /L Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,2 X ULN Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)≤1,2 X ULN Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN Alanin amino, transferáza (ALT) a aspartát aminotransferáza (AST) ≤ 2,5 X ULN Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/L) Nebo, pokud je sérový kreatinin, > 1,5 mg/dl Vypočtená clearance kreatininu (ClCR)

  ≥30 ml/min až ≥50 ml/min Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC; příslušná příloha) <1 Nebo 24hodinová bílkovina v moči <1g

• Pacienti nesmí mít aktuální známky jiného zhoubného nádoru.
• Všechny pazopanib, gemcitabin a docetaxel nesou těhotenský stav kategorie D (pozitivní důkaz rizika). Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) během léčby a alespoň 8 týdnů po jejím ukončení a podstoupit těhotenský test před vstupem do studie a po ní. dva cykly léčby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok 4 týdny před vstupem do studie, nebo pacienti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod na ≤ NCI CTC AE stupeň 1, spojený s chirurgickým zákrokem. Z těchto úvah jsou vyloučeny chirurgické změny, u kterých se neočekává zlepšení, např. odstranění svalové tkáně.
• Pacienti nesměli být dříve léčeni ozařováním, chemoterapií nebo jinými protirakovinnými látkami pro současné onemocnění.
• Anamnéza alergických reakcí nebo reakcí přecitlivělosti přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pazopanib, gemcitabin, docetaxel nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Pacienti s kontraindikací k MRI.
• Pacienti, kteří vyžadovali současnou léčbu léky, o kterých je známo, že jsou inhibitory nebo silnými induktory izoenzymů CYP3A4, CYP2C8 a CYP2D6, pokud tyto léky nejsou z lékařského hlediska nezbytné a nejsou dostupné žádné náhražky. Pokud neexistují žádné přijatelné náhrady, je třeba u těchto pacientů přijmout zvláštní opatření. Podobně, současné podávání s inhibitory CYP3A (např. Námelové deriváty, neuroleptika, antiarytmika, imunitní modulátory a různé látky, jako je quetiapin, risperidon, klozapin, atomoxetin a induktory (např. Glukokortikoidy, antikonvulziva, antivirotika proti HIV, antibiotika, různé látky, jako je třezalka tečkovaná, modafinil, pioglitazon, troglitazon, simvastatin, je také třeba se vyhnout, pokud je to možné, nebo jinak dbát zvýšené opatrnosti (např. zvýšená frekvence sledování bezpečnosti). Silné inhibitory CYP3A4 jsou ZAKÁZANY během 14 dnů před první dávkou pazopanibu, včetně: antibiotik, inhibitorů HIV proteázy, antimykotik a antidepresiv
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, včetně HIV, aktivní hepatitidy B nebo C, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, špatně kontrolovaného diabetu nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studijní požadavky. Hepatitida B a C bude u všech pacientů před zahájením léčby vyšetřována pomocí sérologických markerů hepatitidy B, tj. HBsAg, HBs Ab, HBc Ab a Hep C protilátky. Pokud mají pacienti pozitivní sérologické markery, markery virové zátěže (HBV-DNA a RNA-PCR hepatitidy C) budou provedeny během screeningu k potvrzení onemocnění a také screeningu na hepatitidu C prostřednictvím kvantitativní RNA-PCR.
• Těhotné ženy a ženy, které kojí.
• HIV pozitivní pacienti na kombinované antiretrovirové léčbě kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s pazopanibem.
• Pacienti s významným respiračním postižením nebo aktivní a nevysvětlenou pneumonitidou za předpokladu, že tito pacienti by měli zvýšené riziko pneumonitidy z gemcitabinu a také by zmátli hodnocení pneumonitidy ve studii
• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

Aktivní peptický vřed

• Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální
• absces během 28 dnů před zahájením studijní léčby Aktivní průjem jakéhokoli stupně
• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání hodnoceného přípravku, včetně, ale bez omezení na:
• Malabsorpční syndrom
• Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
• Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

Srdeční angioplastika nebo stentování Infarkt myokardu Nestabilní angína Operace bypassu koronární tepny Symptomatické onemocnění periferních cév

• Cévní mozková příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců.
• Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí
• Opravený interval QT (QTc) ≥ 450 ms pomocí Bazettova vzorce (připojit vzorec); pro subjekty s blokádou raménka (BBB), QTc ≥480 ms pomocí Bazettova vzorce.)
• Špatně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg.
• Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie.

Historie městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV, jak je definováno klasifikací městnavého srdečního selhání New York Heart Association [popis viz příloha D]

• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy
• Podávání jakéhokoli neonkologického hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před podáním první dávky studijní léčby.