Gemcitabina e Docetaxel em Combinação com Pazopanibe (Gem/Doce/Pzb) para o Tratamento Neoadjuvante do Sarcoma de Partes Moles (STS)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter apenas extremidade confirmada histologicamente ou citologicamente, ≥8 cm, STS de alto grau (MPNST, MFH/UPS, LMS) no MSKCC ou localmente para os locais participantes.
• Os indivíduos devem ter apenas doença localizada que seja potencialmente passível de ressecção definitiva.
• Os primeiros 15 pacientes com MSKCC na parte da Fase II do protocolo devem ser submetidos a uma biópsia incisional aberta ou de núcleo do tumor antes do início da terapia.
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelo RECIST 1.1, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 20 mm com técnicas convencionais ou como > 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Consulte a Seção 10 para a avaliação da doença mensurável.
• Idade > 18 anos. Status de desempenho ECOG 0 ou 1.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo (LSN indica o limite superior institucional do normal): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 X 109/L Hemoglobina ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) Plaquetas ≥100 X 109 /L Razão normalizada internacional (INR) ≤1,2 X LSN Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT)≤1,2 X LSN Bilirrubina total ≤1,5 ​​X LSN Alanina amino, transferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 X LSN Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) Ou, se creatinina sérica, >1,5 mg/dL: Depuração de creatinina calculada (ClCR)

  ≥30 mL/min a ≥50 mL/min Proteína da Urina para Creatinina (UPC; apêndice apropriado) <1 Ou, proteína na urina de 24 horas <1g

• Os pacientes não devem ter evidência atual de outra malignidade.
• Pazopanibe, gemcitabina e docetaxel carregam status de gravidez categoria D (evidência positiva de risco). Por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade hormonal ou de barreira; abstinência) durante a terapia e por pelo menos 8 semanas após o término da terapia e fazer testes de gravidez antes da entrada no estudo e após dois ciclos de tratamento. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte 4 semanas antes de entrar no estudo, ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos para ≤ NCI CTC AE Grau 1, associados à cirurgia. Excluídas de tais considerações estão as alterações cirúrgicas que não devem melhorar, por ex. remoção de tecido muscular.
• Os pacientes não devem ter sido tratados anteriormente com radiação, quimioterapia ou outro agente anticancerígeno para a doença atual.
• Histórico de reações alérgicas ou reações de hipersensibilidade atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pazopanibe, gencitabina, docetaxel ou outros agentes utilizados no estudo.
• Pacientes com contra-indicação para ressonância magnética.
• Pacientes que necessitam de tratamento concomitante com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores fortes das isoenzimas CYP3A4, CYP2C8 e CYP2D6, a menos que os medicamentos sejam clinicamente necessários e não haja substitutos disponíveis. Se não houver substitutos aceitáveis, precauções especiais devem ser tomadas nesses pacientes. Da mesma forma, a coadministração com inibidores da CYP3A (por exemplo, Derivados do ergot, neurolépticos, antiarrítmicos, moduladores imunológicos e agentes diversos como quetiapina, risperidona, clozapina, atomoxetina e indutores (p. Glucocorticoides, anticonvulsivantes, antivirais para HIV, antibióticos, agentes diversos, como erva de São João, modafinil, pioglitazona, troglitazona, sinvastatina, também devem ser evitados, se possível, ou sujeitos a cautela (por exemplo, maior freqüência de monitoramento de segurança). Inibidores fortes do CYP3A4 são PROIBIDOS dentro de 14 dias antes da primeira dose de pazopanibe, incluindo: Antibióticos, inibidores da protease do HIV, Antifúngicos e Antidepressivos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, incluindo HIV, hepatite B ou C ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes mal controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com requisitos de estudo. Hepatite B e C serão rastreadas em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento por meio de marcadores sorológicos de hepatite B, ou seja, HBsAg, HBs Ab, HBc Ab e Hep C Antibody. Se os pacientes tiverem marcadores sorológicos positivos, marcadores de carga viral (HBV-DNA e Hepatite C RNA-PCR) serão realizados durante a triagem para confirmar a doença, bem como a triagem para hepatite C via RNA-PCR quantitativo.
• Mulheres grávidas e mulheres que estão amamentando.
• Doentes seropositivos em terapêutica antirretroviral combinada devido ao potencial para interações farmacocinéticas com pazopanib.
• Pacientes com comprometimento respiratório significativo ou pneumonite ativa e inexplicável, uma vez que esses pacientes teriam um risco aumentado de pneumonia por gencitabina e também confundiriam a avaliação de pneumonite no estudo
• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

Úlcera péptica ativa

• Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou intra-abdominal
• abscesso dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo Diarréia ativa de qualquer grau
• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:
• Síndrome de má absorção
• Grande ressecção do estômago ou intestino delgado
• Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

Angioplastia cardíaca ou stent Infarto do miocárdio Angina instável Cirurgia de revascularização do miocárdio Doença vascular periférica sintomática

• História de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses.
• Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes anticoagulantes terapêuticos por pelo menos 6 semanas são elegíveis
• Intervalo QT corrigido (QTc) ≥ 450 mseg usando a fórmula de Bazett (anexe a fórmula); para indivíduos com bloqueio de ramo (BBB), QTc ≥480 ms usando a fórmula de Bazett.)
• Hipertensão mal controlada, definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90mmHg.
• Nota: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo.

Histórico de insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV, conforme definido pela Classificação de Insuficiência Cardíaca Congestiva da New York Heart Association [consulte o Apêndice D para obter a descrição]

• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica
• Administração de qualquer medicamento experimental não oncológico dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.