Gemcitabina y docetaxel en combinación con pazopanib (Gem/Doce/Pzb) para el tratamiento neoadyuvante del sarcoma de tejido blando (STS)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener STS de alto grado (MPNST, MFH/UPS, LMS) confirmado histológica o citológicamente solo en la extremidad, ≥8 cm, en MSKCC o localmente para los sitios participantes.
• Los sujetos deben tener solo enfermedad localizada que sea potencialmente susceptible de resección definitiva.
• Los primeros 15 pacientes con MSKCC en la parte de la Fase II del protocolo deben someterse a una biopsia de tumor central o incisional abierta antes del inicio de la terapia.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >20 mm con técnicas convencionales o >10 mm con tomografía computarizada espiral. Consulte la Sección 10 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Edad >18 años. Estado funcional ECOG 0 o 1.

• Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación (LSN indica el límite superior normal institucional): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 X 109/L Hemoglobina ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) Plaquetas ≥100 X 109 /L Razón internacional normalizada (INR) ≤1,2 X ULN Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)≤1,2 X ULN Bilirrubina total ≤1,5 ​​X ULN Alanina amino, transferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 X ULN Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) O, si la creatinina sérica, >1,5 mg/dL: Aclaramiento de creatinina calculado (ClCR)

  ≥30 ml/min a ≥50 ml/min Proteína en orina a creatinina (UPC; apéndice correspondiente) <1 O, proteína en orina de 24 horas <1 g

• Los pacientes no deben tener evidencia actual de otra malignidad.
• Pazopanib, gemcitabina y docetaxel tienen un estado de embarazo de categoría D (evidencia positiva de riesgo). Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la terapia y durante al menos 8 semanas después de finalizar la terapia y someterse a una prueba de embarazo antes del ingreso al estudio y después. dos ciclos de tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor 4 semanas antes de ingresar al estudio, o aquellos que no se hayan recuperado de eventos adversos a ≤ NCI CTC AE Grado 1, asociados con la cirugía. Quedan excluidos de tales consideraciones los cambios quirúrgicos que no se espera que mejoren, p. eliminación de tejido muscular.
• Los pacientes no deben haber sido tratados previamente con radiación, quimioterapia u otro agente anticancerígeno para la enfermedad actual.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o reacciones de hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pazopanib, gemcitabina, docetaxel u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con contraindicación para la resonancia magnética.
• Pacientes que requirieron tratamiento concomitante con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de las isoenzimas CYP3A4, CYP2C8 y CYP2D6, a menos que los medicamentos sean médicamente necesarios y no haya sustitutos disponibles. Si no existen sustitutos aceptables, se deben tomar precauciones especiales en estos pacientes. De manera similar, la administración conjunta con inhibidores de CYP3A (p. Derivados del cornezuelo de centeno, neurolépticos, antiarrítmicos, inmunomoduladores y agentes misceláneos como quetiapina, risperidona, clozapina, atomoxetina e inductores (p. Los glucocorticoides, los anticonvulsivos, los antivirales contra el VIH, los antibióticos, los agentes misceláneos como la hierba de San Juan, el modafinilo, la pioglitazona, la troglitazona, la simvastatina, también deben evitarse si es posible o, de lo contrario, deben tener precaución (p. mayor frecuencia de monitoreo de seguridad). Los inhibidores potentes de CYP3A4 están PROHIBIDOS dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pazopanib, incluidos: antibióticos, inhibidores de la proteasa del VIH, antifúngicos y antidepresivos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, incluido VIH, hepatitis B o C activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes mal controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de requisitos de estudio. Se realizarán pruebas de detección de hepatitis B y C en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento a través de marcadores serológicos de hepatitis B, es decir, HBsAg, HBs Ab, HBc Ab y Hep C Antibody. Si los pacientes tienen marcadores serológicos positivos, se realizarán marcadores de carga viral (ADN-VHB y ARN-PCR de hepatitis C) durante la detección para confirmar la enfermedad, así como la detección de hepatitis C a través de ARN-PCR cuantitativa.
• Mujeres embarazadas y mujeres que están amamantando.
• Pacientes VIH positivos en tratamiento antirretroviral combinado debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pazopanib.
• Pacientes con compromiso respiratorio significativo o una neumonitis activa e inexplicable dado que estos pacientes tendrían un mayor riesgo de neumonitis por la gemcitabina y también confundirían la evaluación de la neumonitis en el ensayo.
• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

Enfermedad de úlcera péptica activa

• Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o intraabdominal.
• absceso dentro de los 28 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio Diarrea activa de cualquier grado
• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:
• Síndrome de malabsorción
• Resección mayor del estómago o del intestino delgado
• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

Angioplastia cardíaca o colocación de stent Infarto de miocardio Angina inestable Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria Enfermedad vascular periférica sintomática

• Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses.
• Nota: Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles
• Intervalo QT corregido (QTc) ≥ 450 ms utilizando la fórmula de Bazett (fórmula adjunta); para sujetos con bloqueo de rama del haz de His (BBB), QTc ≥480 ms usando la fórmula de Bazett.)
• Hipertensión mal controlada, definida como presión arterial sistólica (PAS) de ≥140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 90 mmHg.
• Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio.

Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la Clasificación de insuficiencia cardíaca congestiva de la New York Heart Association [consulte el Apéndice D para obtener una descripción]

• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
• Administración de cualquier fármaco en investigación no oncológico dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio.